茯苓的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用

呂黎明 張來賓 呂潔麗

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 河南 新鄉(xiāng) 453003

茯苓(又名“云苓”“松苓”“茯靈”“朱茯苓”)為來源于多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.) Wolf的干燥菌核,常寄生于馬尾松和赤松的根部,是我國藥食同源大宗常用中藥材之一,素有“十方九茯苓”之說[1]。其性平,味甘、淡;歸心、肺、脾、腎經(jīng)[2]。因其入藥部位的不同,可分為赤茯苓、白茯苓、茯神,茯苓皮等[3]。茯苓始載于漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為上品。《中國藥典》2020年版記載茯苓具有利水滲濕,健脾,寧心等功效,常用于水腫尿少、痰飲眩悸、脾虛食少、便溏泄瀉、心神不安、驚悸失眠等癥[2]。茯苓主要分布在中國、韓國、日本和北美,目前在我國的云南、安徽、河南、河北和湖南等地廣泛栽培,其中以云南產(chǎn)最為道地,素有“云苓”之稱,多于7～9月采挖[4]。隨著現(xiàn)代對茯苓化學(xué)成分、藥理作用等方面的深入研究,其臨床療效和活性成分研究備受關(guān)注。本文通過對其化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用三方面分類綜述,以期為茯苓的進一步研究及臨床應(yīng)用提供一定的借鑒。

1 化學(xué)成分

茯苓中含有三萜類、多糖類、甾醇類、二萜類、蛋白質(zhì)、氨基酸、有機酸及其酯類、黃酮類及微量元素等多種成分[5],其中多糖類和三萜類成分是其發(fā)揮藥效的主要活性成分。

1.1 多糖類化合物 多糖是指由10個以上單糖通過苷鍵連接而成的一類高分子化合物,是茯苓的特征性成分及主要活性成分之一[6]。茯苓多糖約占茯苓菌核活性成分的80%[7],在醫(yī)學(xué)上被廣泛地應(yīng)用。自1957年首次報道茯苓多糖以來,目前已從茯苓中分離純化了60多種新型茯苓多糖,可分為內(nèi)多糖和外多糖,其單糖組成主要有葡萄糖、半乳糖、鼠李糖和甘露糖。葡聚糖是茯苓多糖的主要成分,其中以β-葡聚糖最為常見,該類多糖常具有(1→3)鏈的葡萄糖主鏈和(1→6)鏈的葡萄糖側(cè)鏈。茯苓多糖及其衍生物具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝等多種生物學(xué)功能[8]。

1.2 三萜類化合物 三萜類化合物是一類基本母核由30個碳原子組成的萜類化合物,其結(jié)構(gòu)可視為六個異戊二烯單位聚合而成,是茯苓的重要活性成分之一。依據(jù)茯苓中分得的三萜類成分成環(huán)數(shù)目的不同,可分為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜,且以四環(huán)三萜為主。茯苓中的四環(huán)三萜依據(jù)結(jié)構(gòu)的不同,主要分為5個亞類:①羊毛甾烷-8-烯型,從茯苓中分得24種該類成分,代表性化合物主要有茯苓酸、土莫酸、25-羥基茯苓酸、依布里酸、茯苓酸甲酯等[11],2018年,2個新的該類化合物ceanphytamic acids A和ceanphytamic acids B從茯苓中分離得到[12],該研究進一步豐富了茯苓中該類三萜的數(shù)量;②羊毛甾烷-7,9(11)-二烯型,從茯苓中分得36種,代表性化合物有3-表去氫土莫酸、25-羥基-3-表去氫土莫酸、去氫齒孔酮酸等[11];③ 3,4-開環(huán)羊毛甾烷-8-烯型,代表性化合物有茯苓新酸G、茯苓新酸GM等7種;④ 3,4-開環(huán)-羊毛甾-7,9(11)二烯型,共24種,代表性化合物有茯苓新酸 A、茯苓新酸 AM、25-甲氧基茯苓新酸A等[10-11];⑤ 4,5-開環(huán)-羊毛甾烷類,隨著現(xiàn)代分離技術(shù)的進步,2018年以來,一類新型的4,5-開環(huán)的羊毛甾烷類三萜從茯苓分離得到。迄今,已發(fā)現(xiàn)11β-ethoxydaedaleanic acid A、daedaleanic Acid D和daedaleanic Acid E等3個該類型新化合物[12-13]。此外,茯苓中的五環(huán)三萜類成分依據(jù)母核結(jié)構(gòu)不同主要分為三類:①齊墩果烷型,茯苓中已報道含有齊墩果酸、β-香樹脂醇乙酸酯、齊墩果酸乙酸酯等3種該類化合物;②烏蘇烷型,已報道的有烏蘇酸、β-香樹脂醇乙酸酯2種化合物;③羽扇豆烷型,目前僅報道羽扇豆醇這1種成分[11]。

1.3 甾醇類化合物 甾醇類化合物是類固醇的一類,均以環(huán)戊烷駢多氫菲為基本結(jié)構(gòu),是含有羥基的類固醇。目前已從茯苓中發(fā)現(xiàn)17個甾醇類化合物,主要為麥角甾醇類,代表性成分主要有麥角甾-7,22-二烯-3β-醇、麥角甾-7,22-二烯-3β,5α,6β-三醇、麥角甾-7-烯-3β-醇、β-谷甾醇、豆甾醇等[11]。

1.4 其他成分 除了多糖類、三萜類和甾醇類化合物外,茯苓中還報道有其他類型化學(xué)成分。如二萜類化合物harzianone[12],萘酮衍生物sohiracillinone[13]。茯苓乙醇提取物中總黃酮含量可占到0.259 9%[14]。有機酸及其酯類包括原兒茶酸、棕櫚酸、棕櫚酸乙酯、棕櫚油酸甲酯、檸檬酸三甲酯、(R)-蘋果酸二甲酯、鄰苯二甲酸二-(2-乙基-己基)酯、鄰苯二甲酸二丁酯、octadecanoic acid、octacosyl acid、pentacosanoic acid等[11]。此外,從茯苓發(fā)酵液中分離鑒定出51種蛋白質(zhì)[15]。茯苓中含有豐富的人體所需的微量元素,如鐵、鋅、錳、鉀、鈉、硒、鈣、磷等,其中含量最高的為鐵,其次是鋅和錳[16]。

2 藥理作用

茯苓多樣的化學(xué)成分決定其具有廣泛的藥理活性。茯苓具有利水滲濕、健脾和胃、寧心安神的傳統(tǒng)功效,臨床更廣泛用于治療水腫尿少、脾虛食少、便溏泄瀉、心神不安、驚悸失眠等癥。現(xiàn)代藥理活性研究發(fā)現(xiàn)茯苓具有利尿、抗炎、降糖、保肝、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、血管生成等作用。

2.1 基于傳統(tǒng)功效的藥理活性

2.1.1 利水滲濕 《本草綱目》謂:“茯苓,本草言利小便,伐腎邪。至東垣、王海藏乃言小便多者能止,澀者能通”,為中醫(yī)臨床常用的利水滲濕藥[17]。其中以茯苓為臣藥的五苓散最為有名,其可通達三焦、宣通上下,通過調(diào)整氣化治療全身多種疾病,可治療痰飲水濕引起的水液代謝障礙等,此方用之得宜,可以治療很多臨床疑難雜癥[18]。茯苓對腎陽虛下焦水腫大鼠作用強弱雖存在產(chǎn)地差異,但均可產(chǎn)生利水滲濕作用,其作用機制可能與其調(diào)節(jié)水通道蛋白1及抗利尿激素-水通道蛋白2相關(guān)通路有關(guān)[19]。趙宇輝等[20]研究發(fā)現(xiàn),茯苓可能是通過競爭醛固酮受體來抑制腎小管不同部位的重吸收,從而增加排尿量發(fā)揮利尿作用。

2.1.2 健脾和胃 茯苓甘則能補,為健脾補中之良藥,可治脾虛諸癥[16]。茯苓具有止瀉和修復(fù)胃粘膜等調(diào)節(jié)胃腸道作用,因此可用來治療脾胃濕熱[16]。李斌等[22]開展了茯苓水煎液及不同組分對脾虛大鼠健脾作用的研究發(fā)現(xiàn),茯苓水煎液、乙酸乙酯組分和多糖組分能顯著提高脾虛后大鼠體質(zhì)量。此外,除醇洗組分外,茯苓其他拆分組分能顯著提高大鼠血清白蛋白水平。多糖組分能降低腎髓神經(jīng)元中水通道蛋白1的水平。茯苓乙酸乙酯組分和多糖組分能有效提高血清胃泌素水平。這提示,茯苓乙酸乙酯組分、石油醚組分及多糖組分為其健脾的物質(zhì)基礎(chǔ)。段雨婷等[23]開展了茯苓不同部位水提物對脾虛模型小鼠健脾作用研究,發(fā)現(xiàn)茯苓不同部位的健脾機制存在差異,其中白茯苓可通過調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮健脾作用,而赤茯苓、茯苓皮則通過調(diào)節(jié)機體的運化功能發(fā)揮健脾作用。張丹丹等[24]研究發(fā)現(xiàn),茯苓水提物可通過干預(yù)相關(guān)腸道菌群與調(diào)節(jié)相關(guān)通路發(fā)揮健脾作用。Tu等[21]對茯苓三種提取物三萜、水溶性多糖、酸性多糖進行研究,發(fā)現(xiàn)這些提取物均能夠促進胃腸粘膜的修復(fù),調(diào)節(jié)輔助性T細胞Th1/Th2和Th17/Treg之間的平衡,其中三萜和水溶性多糖能更有效地調(diào)節(jié)腦腸肽,水溶性多糖和酸性多糖則更有效地增強免疫,三種提取物均可緩解小鼠功能性消化不良等癥狀。Xu等[25]研究表明,茯苓多糖可通過調(diào)節(jié)腸道菌群和腸黏膜屏障的穩(wěn)態(tài)來改善抗生素相關(guān)性腹瀉。

2.1.3 寧心安神 《景岳全書》記載:茯苓“能利竅去濕。利竅則開心益智,導(dǎo)濁生津;去濕則逐水燥脾,補中健胃”,表明茯苓具有寧心安神的功效[26]。張丹丹等[27]研究發(fā)現(xiàn),茯苓酸性多糖可通過干預(yù)相關(guān)腸道菌群與調(diào)節(jié)相關(guān)通路來起到寧心的作用。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn),茯苓多糖可通過抑制腫瘤壞死因子-α和核因子-κB信號通路、減輕代謝紊亂和改善腸道菌群失衡來預(yù)防慢性睡眠剝奪大鼠的焦慮樣行為。有研究發(fā)現(xiàn)茯苓大劑量運用有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用,能顯著提升失眠患者的睡眠質(zhì)量[29-30]。徐煜彬等[31]研究發(fā)現(xiàn),茯苓水煎液、茯苓粗多糖與精制多糖對小鼠的失眠癥狀有顯著改善作用。

濫用藥物會引起大腦獎賞回路中神經(jīng)元可塑性發(fā)生變化,而神經(jīng)元可塑性與細胞內(nèi)Rho信號的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。茯苓水提取物能夠調(diào)節(jié)氯胺酮誘導(dǎo)的Rho信號調(diào)節(jié),逆轉(zhuǎn)氯胺酮抑制的B35和C6細胞的細胞遷移和F-肌動蛋白重建,從而修復(fù)神經(jīng)元損傷發(fā)揮抗失眠焦慮作用[29]。Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn),服用地卓西平會降低B35細胞的遷移能力,使B35和C6細胞位于1號染色體的基因(CDC42)表達降低,而茯苓多糖可以逆轉(zhuǎn)地卓西平處理的B35或C6細胞的遷移能力和F-肌動蛋白重塑,使CDC42表達恢復(fù),進而通過調(diào)節(jié)Rho信號通路修復(fù)神經(jīng)元損傷。

2.2 基于拓展功效的藥理作用

2.2.1 血管生成作用 Ding等[33]通過糖尿病大鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn),局部應(yīng)用和攝入茯苓水提物后的受損大鼠體內(nèi)血小板-內(nèi)皮細胞粘附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1/CD31)、血管內(nèi)皮生長因子、I型膠原等含量增加,提示茯苓能夠通過提高血管生成相關(guān)細胞因子含量來促進血管生成,明顯加快創(chuàng)面收縮、再上皮化、膠原合成沉積和血管生成,提高傷口愈合效率。

2.2.2 抗炎作用 茯苓具有顯著的抗炎作用。有研究表明,茯苓水提物能顯著降低促炎細胞因子如白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL- 1β)、白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-13(interleukin-13,IL-13)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等mRNA表達水平[34]。受損大鼠背側(cè)皮膚紅斑、燒傷、糜爛、創(chuàng)面均有所緩解,說明茯苓水提物對急性紫外線誘導(dǎo)的皮炎具有顯著的治療作用,機制研究發(fā)現(xiàn)其主要通過減少促炎細胞因子的基因表達發(fā)揮抗炎作用[34]。劉曉英等[35]研究發(fā)現(xiàn),茯苓多糖 PW-P2、PW-P3在濃度為50 μg·mL-1～1 000 μg·mL-1時可顯著抑制脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7 細胞中NO的分泌,提示茯苓多糖具有潛在的抗炎活性。

2.2.3 降血脂作用 Cai等[36]發(fā)現(xiàn)茯苓提取物及茯苓中5種主要三萜酸是腸尖鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)和肝鈉-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運多肽(recombinant taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)的競爭性抑制體,表明競爭性抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運體可能是茯苓降血脂的潛在機制之一。毛跟年等[37]研究發(fā)現(xiàn),茯苓皮乙醇提取液中的三萜類成分對高脂血癥模型小鼠具有顯著的降脂作用和抗氧化能力,能明顯降低小鼠血清中的總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平和甘油三酯水平,升高高密度脂蛋白膽固醇水平,降低動脈粥樣硬化指數(shù),升高超氧化物歧化酶水平和降低丙二醛水平。這提示茯苓中的三萜類成分可能是其降血脂的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

2.2.4 保肝作用 茯苓性平味甘,在中醫(yī)臨床常與丹參、白術(shù)等配伍使用發(fā)揮保肝作用[35]。茯苓多糖可顯著緩解非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)小鼠的組織學(xué)肝損傷、肝功能受損等相關(guān)癥狀[36-37]。崔佳琦等[38]研究表明,茯苓-葛根-枳椇子混合藥粉具有一定的解酒保肝效果,其中,高劑量茯苓-葛根-枳椇子混合藥粉的解酒保肝效果更優(yōu)。茯苓多糖可以作為一種益生元來預(yù)防NASH的發(fā)生,具有一定的保肝作用,其機制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[39-40]。程玥等[41]研究發(fā)現(xiàn),不同茯苓提取物對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷均具有不同程度的保護作用,其中以茯苓多糖效果最為顯著,其機制可能與增強肝臟抗氧化能力及減輕炎癥有關(guān)。

2.2.5 免疫調(diào)節(jié)作用 茯苓具有免疫調(diào)節(jié)作用,其中茯苓多糖是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的效應(yīng)物質(zhì)。Liang等[42]研究發(fā)現(xiàn),天然茯苓多糖表面結(jié)構(gòu)為光滑致密的球形顆粒,經(jīng)硒預(yù)處理過的多糖(SEPCP)表面粗糙,呈多孔蜂窩結(jié)構(gòu)。與天然茯苓多糖相比,經(jīng)硒預(yù)處理過的多糖通過促進RAW 264.7細胞的吞噬能力,提高NO、TNF-α、IL-6的分泌水平,顯現(xiàn)出良好的免疫提高潛力。此外血液注射經(jīng)硒預(yù)處理過的多糖可顯著增強細胞免疫功能,包括血細胞吞噬、微聚集和擴散能力。Liu等[43]發(fā)現(xiàn),經(jīng)茯苓多糖處理的家蠶幼蟲體內(nèi)四種與免疫和能量代謝相關(guān)的酶(包括酚氧化酶、葡萄糖-6磷酸脫氫酶、己糖激酶和脂肪酸合成酶)活性均顯著升高,這表明,茯苓多糖可以通過增強細胞免疫、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和生理代謝相關(guān)基因的表達水平來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。王萍等[44]發(fā)現(xiàn),茯苓多糖可提高大鼠血清中IgG抗體、IL-2、IL-6和IFN-γ水平及免疫器官指數(shù),表明茯苓多糖能提高大鼠的免疫功能。

2.2.6 抗腫瘤作用 茯苓多糖具有顯著的抗腫瘤活性。Hu等[45]研究發(fā)現(xiàn),從茯苓菌核中提取的均相半乳糖葡聚糖可誘導(dǎo)巨噬細胞中TNF-α、IL-6、白細胞介素12(Interleukin-12,IL-12)等M1標(biāo)志物的表達升高,M2巨噬細胞標(biāo)志物白細胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)水平降低,CD86(M1標(biāo)記物)/CD206(M2標(biāo)記物)比值升高。PCP-1C可誘導(dǎo)巨噬細胞Notch信號通路激活,從而上調(diào)Notch1、配體Jagged1、Hes1數(shù)目。這表明,PCP-1C可通過激活Notch信號通路促進巨噬細胞極化,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答進而表現(xiàn)出抗腫瘤活性[44]。劉絲雨等[45]研究發(fā)現(xiàn),以茯苓酸為代表的三萜類及茯苓多糖在抑制惡性腫瘤增殖與誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)患者免疫功能及提高生活質(zhì)量等方面表現(xiàn)出廣泛的藥理作用。宋波等[46-47]通過苯酚-硫酸法測得茯苓多糖中總糖含量為95.96%,進一步開展抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)羧甲基茯苓多糖和茯苓多糖對人肝癌細胞HepG-2細胞的增殖均具有一定的抑制作用,其中羧甲基茯苓多糖活性更強。

2.2.7 抗氧化作用 茯苓多糖具有不同程度地清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基、羥基自由基、超氧陰離子自由基和還原鐵的能力,且其抗氧化能力呈現(xiàn)劑量依賴性[48]。Liu等[49]研究發(fā)現(xiàn),茯苓可提高鉛脅迫后草魚抗氧化因子的表達水平,維持活性氧平衡和生理功能穩(wěn)定,增加金屬結(jié)合蛋白的表達,從而增加草魚的鉛排泄量,降低體內(nèi)鉛含量而減毒,以上研究提示,茯苓可能通過提高機體抗氧化及螯合能力而發(fā)揮作用。Wu等[50]發(fā)現(xiàn),茯苓多糖對DPPH、超氧陰離子和羥基自由基具有顯著的還原能力和良好的清除能力,提示茯苓多糖可能是其抗氧化的主要物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

3 臨床應(yīng)用

茯苓具有多種藥理活性,因此在臨床應(yīng)用方面十分廣泛,常用來治療水腫、炎癥、糖脂類疾病、動脈粥樣硬化、肝臟類疾病、胃腸道疾病、骨質(zhì)疏松、失眠焦慮等,現(xiàn)對其臨床應(yīng)用進行總結(jié)。

3.1 治療水腫 邵朝弟教授認為茯苓健脾補中,交通上下之陰陽,運用茯苓行水湯以補脾益氣,行氣活血可治療腎性水腫,具有氣、血、水并治的特點[51]。馮靜等[552]研究陰虛水腫模型大鼠,發(fā)現(xiàn)茯苓可通過抗氧化應(yīng)激改善阿霉素誘導(dǎo)的腎損傷,表現(xiàn)出顯著的利水作用。區(qū)鳳娟等[53]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究桂枝茯苓丸治療腦水腫的潛在效應(yīng)機制,發(fā)現(xiàn)其可能通過抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、穩(wěn)定血腦屏障等發(fā)揮作用。李露等[54]發(fā)現(xiàn),桂枝茯苓丸聯(lián)合真武湯治療脾腎陽虛、水瘀互結(jié)型糖尿病腎病性水腫效果十分顯著,可快速有效減輕臨床癥狀。

3.2 治療炎癥 慢性非細菌性前列腺炎(Chronic nonbacterial prostatitis,CNP)是男性常見病,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn):茯苓多糖可通過降低前列腺重量、前列腺指數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)的表達和抑制TNF-α和IL-1β釋放等多種機制來發(fā)揮抗前列腺炎作用[54]。Liu等[55]研究發(fā)現(xiàn),CNP組大鼠睪酮與雌二醇的比值下降,性激素水平紊亂,而茯苓多糖處理大鼠后可以恢復(fù)與正常組大鼠體內(nèi)激素相同水平,提示茯苓多糖可通過調(diào)節(jié)性激素水平來緩解前列腺炎。茯苓多糖還可以通過調(diào)節(jié)炎性前列腺組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和超氧化物歧化酶水平,增強前列腺組織抗氧化應(yīng)激活性,從而降低前列腺炎的發(fā)生[56]。此外,司清晨等[57]研究發(fā)現(xiàn),桂枝茯苓丸聯(lián)合微波治療儀,能夠通過降低炎癥因子含量來治療氣滯血瘀型慢性盆腔炎患者。

3.3 治療糖脂類代謝異常 茯苓對于糖脂代謝異常性疾病也具有一定的治療作用。Sun等[58]對茯苓復(fù)方治療2型糖尿病的療效進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析,結(jié)果顯示,在降糖藥治療組中加入茯苓方劑可使2型糖尿病患者的空腹血糖顯著降低。朱琳等[59]發(fā)現(xiàn),茯苓寡糖可以顯著改善高脂飼料制備的血脂異常小鼠模型的脂質(zhì)代謝紊亂,其可能是通過減少其血液和肝臟組織中的脂質(zhì)積累和炎癥反應(yīng)的發(fā)生而發(fā)揮作用。

3.4 治療動脈粥樣硬化 茯苓多糖可通過抑制血清中炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、NO的產(chǎn)生,降低低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、總膽固醇等指標(biāo)水平,降低丙二醛濃度,提高超氧化物歧化酶活性而改善主動脈的病理改變,以上研究結(jié)果提示茯苓多糖可能通過降低炎癥因子和血脂水平來治療動脈粥樣硬化[60]。杜來義等[39]研究發(fā)現(xiàn),對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃連茯苓湯治療,可以降低中醫(yī)癥候積分及心率,提高治療效果。

3.5 治療肝臟疾病 茯苓具有保肝作用,臨床常用來治療肝臟疾病。Cheng等[61]研究發(fā)現(xiàn),茯苓菌核中純化出的半乳糖葡聚糖PCP-1C能明顯改善CCl4處理小鼠肝組織損傷,緩解氧化應(yīng)激和炎癥,還能降低肝臟中CAR和CYP2E1的表達。這提示,PCP-1C可能通過抑制CAR/CYP2E1信號通路減少CCl4代謝來發(fā)揮保肝作用。Tan等[62]發(fā)現(xiàn),茯苓多糖可以通過增加棲糞桿菌屬的相對豐度和降低腸道細菌內(nèi)毒素負荷水平來重塑腸道菌群的組成,顯著改善非酒精性脂肪肝造成的肝損傷、肝功能受損和氧化應(yīng)激等,提示茯苓多糖可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來預(yù)防非酒精性脂肪肝的發(fā)生。

3.6 治療腹瀉 茯苓多糖可以全面改善抗生素相關(guān)性腹瀉小鼠的糞便特征、精神狀態(tài)等,推測可能與茯苓多糖的滋補功能密切相關(guān),其可以發(fā)揮益生元效應(yīng),調(diào)節(jié)胃腸道菌群來治療腹瀉[34]。吳棟林等[63]研究發(fā)現(xiàn),茯苓清熱利濕湯可有效改善慢性功能性腹瀉患者臨床癥狀,降低復(fù)發(fā)率,療效顯著,安全性高。徐承標(biāo)等[64]研究發(fā)現(xiàn),茯苓健脾清化方能緩解因輕中度飲酒引起的功能性腹瀉,與益生菌治療效果相較更具顯著優(yōu)勢。

3.7 治療骨質(zhì)疏松 T細胞胞漿核因子1(nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1,NFATc1)是破骨細胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,茯苓乙醇提取物介導(dǎo)的核因子-κB配體受體激活因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)可抑制破骨細胞的生成和溶骨活性,還可抑制RANKL誘導(dǎo)的NFATc1的表達。此外茯苓乙醇提取物還可顯著減輕去卵巢小鼠體內(nèi)骨小梁的丟失,減少骨髓中脂滴的積累。以上研究表明,茯苓乙醇提取物可通過負向調(diào)節(jié)破骨細胞的分化和功能而治療骨質(zhì)疏松癥[65]。

3.8 治療失眠焦慮 Kim等[66]發(fā)現(xiàn),灌胃給予失眠小鼠茯苓提取物,失眠小鼠睡眠潛伏期縮短,非快速眼動睡眠時間增加,提示茯苓提取物可通過抑制頸上神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞來改善睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu),治療失眠。此外,茯苓多糖可通過抑制TNF-α、NF-κB信號通路、減輕代謝紊亂和改善腸道菌群失衡來預(yù)防慢性睡眠剝奪大鼠的焦慮樣行為,可用于治療焦慮癥[32]。羅心遙等[67]發(fā)現(xiàn),茯苓能顯著改善LPS誘導(dǎo)的小鼠急性抑郁樣行為,其作用機制可能與調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥水平有關(guān)。

3.9 治療心肌缺血 茯苓-桂枝中藥配伍可以調(diào)節(jié)心肌缺血大鼠血壓、抑制心肌肥厚和心室重構(gòu)、改善大鼠心肌纖維化和抑制大鼠急性心肌缺血細胞的損傷[68-69]。葉焰等[70]研究發(fā)現(xiàn),茯苓可通過減少炎癥因子的釋放,抑制炎癥信號通路的激活,降低心肌炎癥反應(yīng),同時促進血管生成而發(fā)揮治療心肌缺血的作用。黃芳等[71]研究發(fā)現(xiàn)茯苓可通過保護心肌細胞,降低心肌細胞在缺血狀態(tài)下的損傷,調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子信號通路、血管內(nèi)皮細胞生長因子等信號通路治療心肌缺血。以上研究表明茯苓治療心肌缺血具有多靶點多通路的特點。

4 結(jié)語

茯苓作為我國傳統(tǒng)大宗常用中藥之一,因其具有多樣的化學(xué)成分、廣泛的藥理活性及臨床應(yīng)用,受到國內(nèi)外學(xué)者們的普遍關(guān)注。目前茯苓中的三萜類和多糖類成分被公認是其主要活性物質(zhì)基礎(chǔ),具有利尿、止瀉、安神、抗炎、保肝等藥理活性,臨床上廣泛用于治療水腫、腹瀉、炎癥等疾病。盡管目前茯苓的研究取得了一定進展,但仍存在一些問題:①除三萜及多糖外,茯苓中的其他類成分的活性研究較少;②藥理活性研究多集中在提取物,關(guān)于提取物中成分與藥理活性的相關(guān)性研究不足;③茯苓中單體化合物的活性及機制研究需要進一步加強。相信隨著茯苓研究的不斷深入,在不久的將來,茯苓這一傳統(tǒng)中藥將會為人類的健康事業(yè)發(fā)揮更大的作用。