STAT3信號通路在神經退行性疾病中的研究進展

王玨，陳佩弦，何玲，孫逸（中國藥科大學藥學院，南京 211198）

神經退行性疾病是以神經元進行性丟失和退行性病變為基礎的慢性疾病，主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）、肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）等[1]。免疫系統中的多種細胞參與了神經退行性疾病的發展，包括小膠質細胞、星形膠質細胞和一些外周炎癥細胞（例如巨噬細胞[2]）。信號傳導及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是信號傳導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）家族的一員，是存在于神經元、血管內皮細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞中的轉錄因子[3]。STAT3通過Janus激酶（Janus kinase，JAKs）磷酸化激活，響應上游信號（如細胞因子、生長因子等）的作用，進一步引起細胞增殖、分化和凋亡等[4]。近年來研究表明，STAT3信號通路與神經疾病病理狀態下膠質細胞的激活和分裂密切相關，在神經退行性疾病的發生發展中發揮著重要作用[5-6]。本文就STAT3信號通路在神經退行性疾病中的作用及其潛在治療意義進行綜述。

1 STAT3信號通路

STAT3是STAT蛋白家族的一員，該家族迄今為止已經在人類基因組中確定了7 個STAT基因STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，在細胞增殖、分化、凋亡和血管生成等生理過程中起著復雜而重要的調節作用[7]。如圖1所示，與其他家族成員相同，STAT3由一些在結構和功能上保守的區域組成，SH2 結構域（Src homology 2 domain，SH2 domain）和N端結構域（N-terminal domain，ND），在STAT3單體激活過程中介導二聚化，SH2 結構域高度保守，是大多數STAT3 抑制劑的靶點；螺旋線圈結構域（coiled-coil domain，CCD）通過蛋白- 蛋白相互作用作為核定位信號，而C 端轉錄激活結構域（C-terminal transcriptional activation domain，AD） 經歷絲氨酸磷酸化，從而招募更多的轉錄激活因子，增強STAT3 的轉錄活性；DNA 結合域（DNA-binding domain，DBD），決定DNA 的結合；另外有連接子結構域（linker domain，LK）負責DBD 和SH2結構域的連接[8]。

圖1 STAT3的組成Fig 1 Structure of STAT3

JAK/STAT（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號通路介導STAT3的激活過程[9]。JAK/STAT級聯由三個主要成分組成：一個細胞表面受體，一個Janus激酶（JAKs）和兩個STATs蛋白[9]。如圖2所示，當細胞因子與其受體結合時，JAKs被激活并傳遞調節信號；激活的JAKs使受體酪氨酸殘基磷酸化，為具有SH2結構域的蛋白質創造結合位點；隨即招募包含SH2結構域的STAT3，其酪氨酸殘基被JAKs磷酸化并激活；這些激活的STAT3形成二聚體，并轉移到細胞核，誘導靶基因的轉錄[10]。

圖2 JAK/STAT信號通路Fig 2 JAK/STAT signaling pathway

STAT3的調控復雜而精密，主要通過磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化和酪氨酸磷酸化等翻譯后修飾進行[11]。從圖2可知，酪氨酸殘基的磷酸化是STAT3的激活標志，一些激酶與STAT3磷酸化有關，包括p38蛋白、細胞外信號調節蛋白激酶、JUN的N端激酶和蛋白激酶Cδ等[12]。此外，JAK/STAT3信號通路也受到不同機制負調節因子的調節，例如細胞因子信號傳導抑制（suppressors of cytokine signaling，SOCS）蛋白，作為經典的負反饋因子，可使JAKs失活并阻止STAT3進入受體結合位點[13]。此外，STAT家族成員間的交叉調控對細胞因子信號有著關鍵影響，STATs形成同源或異源二聚體，產生三種可能的DNA結合活性，包括STAT1-STAT1、STAT3-STAT3和STAT1-STAT3[14]。

STAT3通過改變效應細胞中的基因轉錄，響應細胞外信號分子的作用[15]。然而，在STAT3參與的通路中可能發生許多異常現象，導致STAT3調控異常，引發各種病理事件，如癌癥、免疫缺陷綜合征、炎癥和神經退行性疾病等[16]。目前，關于STAT3的探索和研究主要集中在腫瘤病理領域，其在腫瘤細胞的免疫逃逸、擴散和轉移方面發揮了至關重要的作用[8]。但近年來，多項研究證明，STAT3與神經元凋亡、神經炎癥的表達及氧化應激的發生密切相關，在神經疾病領域同樣有著不容忽視的作用[17]。

2 STAT3信號通路在神經退行性疾病中的作用

STAT3在中樞神經系統（central nervous system，CNS）中扮演著重要角色，不僅參與神經發育的多個生理過程，還在神經細胞存活和再生中起到關鍵作用[18-20]。值得注意的是，STAT3與神經膠質細胞的分化、分裂以及激活密切相關，而這類細胞對神經功能的影響巨大[21]。星形膠質細胞作為人類CNS中含量最為豐富的細胞，能夠對CNS中的各種損傷作出反應從而激活；小膠質細胞作為神經系統的固有免疫細胞，是CNS的第一道防線，其在細菌感染或CNS損傷時迅速激活并釋放多種細胞因子，并且小膠質細胞也被證明能參與到星形膠質細胞反應性增生中[22-23]。已有研究證實，在AD、癲癇和腦缺血等多種神經疾病的患者體內觀察到STAT3的激活，同時伴有嚴重的神經炎癥和氧化應激反應[24-26]。STAT3信號通路與神經退行性疾病的發生發展之間存在復雜而密切的聯系，提示干預STAT3可能成為治療該類疾病潛在的新策略。STAT3信號通路在神經退行性疾病中的研究尚屬新興領域，但其研究前景不容忽視。本文將對STAT3信號通路在神經退行性疾病中的研究加以綜述。

2.1 AD

AD是一種典型的神經退行性疾病，表現為認知和記憶功能障礙[27]。AD在臨床上難以被逆轉，現有的藥物僅能延緩病情發展[28]。AD 最顯著的病理特征是神經纖維纏結以及老年斑產生，因此衍生出相應的兩種假說：β-淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）的毒性假說和Tau（microtubule-associated protein tau，Tau）蛋白過度磷酸化假說[29]。但以上兩種假說與AD發生發展之間的因果關系仍未得到完全證實[30-31]。面對AD研究的難關，我們應尋求更新的解決辦法。

AD患者的早期特征是神經元內Aβ的積累，進而引起斑塊周圍的星形膠質細胞發生增生[32]。體內外實驗證明Aβ與STAT3激活有關。在海馬注射Aβ誘導的AD模型小鼠及APP/PS1（amyloid beta precursor protein/ presenilin 1，APP/PS1）轉基因小鼠、5×FAD轉基因小鼠的皮層和海馬中均觀察到STAT3 的酪氨酸磷酸化升高[33]。體外用Aβ刺激原代培養的大鼠神經元或膠質細胞也會誘導STAT3 磷酸化水平升高[33-34]，說明抑制STAT3有可能改善AD病理損傷。在星形膠質細胞中通過siRNA干擾Stat3的表達可以減少白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），抑制星形膠質細胞激活，并部分緩解神經元損傷[35]。在體實驗表明，在星形膠質細胞中特異性敲除Stat3下調了促炎因子，恢復了軸突功能，改善了老年APP/PS1小鼠的空間學習記憶能力[36]。有研究表明，在另一種AD模型動物5×E4小鼠中抑制STAT3可降低β-分泌酶1（β-secretase 1，BACE1）活性及上調腦內低密度脂蛋白受體相關蛋白1（low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP-1）水平，從而減少大腦淀粉樣蛋白斑塊，減輕神經炎癥和氧化應激反應，改善腦血管功能和腦血流動力學，最終提高小鼠的認知功能[24]。由此表明STAT3是星形膠質細胞增生相關通路中的關鍵調節因子，與該細胞介導的神經元存活、軸突再生和突觸恢復密切相關[37]。綜上，STAT3可通過調節神經元及異常激活的膠質細胞在AD的發生發展中發揮廣泛而多樣的作用，抑制STAT3有助于Aβ的清除，有望成為AD治療的新方向。

作為AD的另一重要特征，Tau病理是指神經系統中過度磷酸化的Tau蛋白錯誤折疊并蓄積[38]。補體3a受體（complement C3a receptor，C3aR）是調節中樞免疫動態平衡的關鍵因子，而P-STAT3是C3aR的直接下游靶點[39]。Alexandra等[40]在PS19小鼠的原代小膠質細胞中敲除C3ar1基因或抑制STAT3磷酸化都能減少Tau蛋白蓄積，改善突觸損傷和神經元丟失[39]。然而，關于STAT3與磷酸化Tau蛋白之間的關系尚存在不同觀點。有體內研究發現，在P301L（frontotem-poral dementia with Parkinsonism-17 mutation，P301L）轉基因小鼠中過表達的全長人Tau蛋白（full-length human tau40，hTau）通過增加乙酰化STAT1 和胞質中STAT3的相互作用，抑制STAT3從細胞質轉運到細胞核，導致STAT3失活，而STAT3失活會進一步造成自噬障礙，引起可溶性及不溶性Tau蛋白的增加，從而惡化認知障礙[41]。這說明STAT3在Tau病理中發揮的作用是復雜的，有待進一步研究。

除了Aβ的毒性假說和Tau蛋白過度磷酸化假說，載脂蛋白E基因（apolipoprotein-E，Apoe）的ε4等位基因是AD最重要的遺傳誘因[42]。一項蛋白質組學研究發現，相較于非攜帶者和老年AD患者，攜帶Apoe基因的年輕患者（沒有顯著AD癥狀）體內存在STAT3的激活，同時體外研究發現抑制STAT3緩解了神經炎癥、減少了Tau蛋白磷酸化和Aβ1-42的積累，這提示STAT3或許是聯系AD和Apoe基因的關鍵分子，為遺傳性AD發病機制的研究提供了新的方向[43]。以上研究表明，STAT3信號通路與AD的發生發展密切相關，可能成為治療AD 的潛在靶點，但后續還需要更多的臨床前及臨床證據證實。

2.2 PD

PD是一種常見的神經退行性疾病，主要表現為多巴胺能黑質-紋狀體系統受損導致的運動功能障礙[44]。更具體地說，由于從黑質致密部投射到紋狀體尾殼核的多巴胺能神經元異常死亡，導致多巴胺神經傳遞的喪失，機體出現各種運動癥狀，包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙。盡管PD最初被描述為一種沒有癡呆的運動障礙疾病，但現在普遍認為PD的進展會影響其他黑質外多巴胺能、膽堿能和血清素能神經，導致包括嗅覺喪失、睡眠障礙和便秘在內的非運動癥狀，以及癡呆和抑郁癥等認知和精神癥狀[45]。

PD中聚集的α-突觸核蛋白會使小膠質細胞向促炎表型（M1）轉化，從而加速疾病進程[46]。有研究者通過定量蛋白質組學光譜分析法，發現重組α-突觸核蛋白刺激的小膠質細胞及腦內注射α-突觸核蛋白預制纖維的小鼠中均存在STAT3通路激活[47]，說明STAT3參與小膠質細胞的活化及PD的發病過程。還有體外研究表明M1型小膠質細胞釋放的過氧化氫能誘導原代星形膠質細胞中STAT3的激活，使得膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達升高，導致反應性星形膠質細胞增生，進一步損傷多巴胺能黑質-紋狀體系統，導致運動障礙[48]。由于在大鼠和人GFAP啟動子中都發現了潛在的STAT3結合位點[49-50]，故STAT3可能通過誘導編碼GFAP的Gfa基因表達上調從而介導星形膠質細胞活化，影響PD的疾病發展。鈣離子是細胞功能的重要次級信使，儲存在內質網和線粒體中，而鈣穩態失調是PD發病機制的另一個關鍵特征[51]。Bo等[52]在小膠質細胞中敲低Calhm2（calcium homeostasis modulator 2，Calhm2）或EFhd2（EF-hand domain family member D2，EFhd2）均可顯著抑制細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的STAT3激活，抑制炎癥因子釋放，保護神經元。這表明STAT3功能與鈣穩態失調息息相關，調控STAT3可通過鈣穩態參與PD的病理過程。然而關于STAT3在PD發生發展中的作用也存在爭議。有研究證明在1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenyl-pyridine，MPP＋）處理的星形膠質細胞模型和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的PD小鼠中激活星形膠質細胞的IL-6/JAK/STAT3通路，可上調谷氨酸轉運蛋白（glutamate transporter，GLT），阻止MPP＋/ MPTP誘導的谷氨酸再攝取能力的降低及腦內谷氨酸能系統的過度激活，有利于改善PD中多巴胺能神經元的退化[53]。

綜上，STAT3與PD的多個病理特征具有不容忽視的相關性，但與PD發病機制的關系仍不明確，大多數研究集中于體外，有待進一步探索。

2.3 VaD

VaD是一種由腦血管疾病引起的認知功能障礙綜合征，由出血或缺血造成的急慢性腦缺氧是其發生發展過程中的高危誘因[54]。目前，VaD的發病機制尚未完全闡明，但多項體內外研究證實神經炎癥是VaD發生的重要機制之一，而STAT3是VaD病理過程中重要的炎癥誘導因子[55-56]。血管性認知障礙患者在VaD的臨床前、臨床和嚴重階段均存在廣泛慢性炎癥反應[57-59]。慢性白質缺血性損傷引起的VaD模型動物腦內STAT3表達水平和磷酸化水平的升高，小膠質細胞向M1表型極化，胼胝體脫髓鞘和Ranvier結節紊亂，工作記憶表現下降[60]。除了人體和動物模型，在體外以低氧刺激誘導海馬神經元細胞損傷模擬VaD的病理環境時，也觀察到STAT3磷酸化水平升高，促炎因子增多，內質網應激增強[61]。由此可見，STAT3與VaD的發生發展密切相關，抑制STAT3可能改善VaD。在雙側頸總動脈閉塞誘導的VaD模型大鼠中，采用電針刺激可下調海馬和杏仁核中STAT3的表達水平，可降低神經炎癥反應，改善模型動物的學習和記憶能力[62]。此外，一些中藥制劑或天然產物改善VaD的作用也與STAT3有關。清腦益智湯可抑制體外培養的原代神經元中STAT3的表達及磷酸化水平，抑制膠質細胞的活化[63]。腦保健顆粒可通過抑制JAK2/STAT3通路，減少VaD模型大鼠促炎細胞因子的產生，并進一步降低神經炎癥反應，從而保護缺血性腦損傷，顯著緩解VaD癥狀[64]。經典的湯劑加味二陳湯可通過JAK2/STAT3通路降低VaD大鼠腦內Aβ1-42的水平，提高抗氧化能力，并降低炎癥因子水平，增加神經元的數量，改善認知功能障礙[65]。木蘭葉中分離出來的天然化合物厚樸酚在體內和體外實驗中均可以通過靶向沉默調節蛋白-3（sirtuin 3，SIRT3）來抑制轉錄因子STAT3的磷酸化和核易位，減少星形膠質細胞A1型的極化，改善神經炎癥和突觸損傷，從而緩解慢性腦灌注不足誘導的VaD癥狀[66]。因此，STAT3可能是治療VaD的靶點，抑制STAT3信號通路可以有效減少神經炎癥損傷并改善癥狀，但目前還缺乏關于臨床應用的安全性和有效性數據，未來還需進一步的深入研究。

2.4 HD

HD是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，其特征是認知、運動和精神障礙[67]。HD的主要病因是亨廷頓基因中顯性遺傳的CAG三核苷酸重復擴增，表達出了異常的亨廷頓蛋白，該蛋白聚集后形成大分子團，最終在腦中積聚；在細胞水平上，異常的亨廷頓蛋白通過多種機制導致神經元功能障礙和死亡，包括破壞蛋白質內穩態、蛋白轉錄、線粒體功能，隨著病情惡化，紋狀體早期可見表觀變化并累及皮層[68]。在HD的諸多發病機制中，氧化應激和炎癥的級聯反應是使HD惡化的兩個重要因素[69]。HD患者和許多模型動物均表現出炎癥反應及STAT3激活。有研究者通過流式細胞術在HD患者離體的外周單核細胞中發現促炎細胞因子IL-6水平升高，JAK/STAT信號通路激活[70]。還有研究者發現HD患者的殼核中STAT3表達顯著升高[71]。在小鼠和非人類靈長類動物HD遺傳模型的反應性星形膠質細胞中也存在STAT3激活[5]。對野生型小鼠雙側紋狀體注射能表達突變亨廷頓蛋白的腺相關病毒，小鼠的神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞中均出現STAT3表達量和磷酸化水平升高，小鼠也表現出明顯的運動能力障礙[72]。這說明STAT3信號通路在神經炎癥中發揮重要作用，通過抑制STAT3介導的炎癥反應通路可能可以作為治療HD的潛在新療法。Jang等[73]研究顯示，一種從五味子根中分離出來的去甲三萜類化合物五味子內酯C在體內和體外模型中都表現出通過抑制小膠質細胞的STAT3信號通路發揮緩解行為功能障礙、紋狀體變性和減少神經炎癥反應的作用。但是與抑制STAT3信號通路降低神經炎癥而發揮神經元保護作用不同，其他研究者還發現激活STAT3信號通路可以改善HD患者病理特征。HD發病與衰老密切相關的原因在于患者體內miR-29b-3p隨著年齡逐漸增多，miR-29b-3p可通過抑制STAT3抑制自噬，使突變的亨廷頓蛋白聚集，而進一步損傷紋狀體中型棘神經元（medium spiny neuron，MSN），說明維持STAT3的正常活性對延緩HD的發生和疾病進展具有積極意義[74]。在過表達人亨廷頓蛋白的紋狀體祖細胞系中上調STAT3信號通路可誘導堿性螺旋-環-螺旋轉錄因子1（twist1）的表達，減少腦細胞凋亡和損傷，進而對HD患者紋狀體的變性產生保護作用[75]。Abjean等[71]研究發現在HD小鼠的星形膠質細胞中激活JAK2-STAT3信號通路可以增強溶酶體和泛素蛋白酶體降解系統的蛋白水解能力，減少突變亨廷頓蛋白的聚集，改善HD小鼠的神經缺陷[71]。重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）和干擾素-β-1b（interferon-β-1b，IFN-β-1b）也可通過激活JAK1/STAT3通路顯著改善3-硝基丙酸誘導的HD大鼠的運動和行為能力，恢復線粒體功能以及腦源性神經營養因子水平，減少紋狀體中的氧化應激和炎癥反應[76]。由此可見，STAT3的作用機制十分復雜，STAT3信號通路在HD中的作用仍存在爭議，可能在反應性星形膠質細胞和神經元之間存在雙向作用，還需進一步的研究。

2.5 ALS

ALS是一種以腦和脊髓中運動神經元進行性損失為特征的神經退行性疾病，表現為進行性運動無力和神經源性肌萎縮，目前缺乏有效的治療藥物[77]。有研究發現，ALS患者存在軸突病變和神經炎癥，其脊髓內神經元和膠質細胞中STAT3表達增多，肌肉組織中STAT3和促炎細胞因子IL-6表達都上調[78-79]。有研究對ALS患者的成纖維細胞進行原代培養，發現細胞中的STAT3也持續上調[80]。此外，一種ALS小鼠模型——SOD1G93A轉基因小鼠的脊髓運動神經元、反應性星形膠質細胞和激活的小膠質細胞中也存在STAT3的磷酸化活化和核轉位水平升高，并進一步誘導多種促炎基因產物表達上調[81]。同樣，在另一種家族性ALS的遺傳模型動物的脊髓α-運動神經元中，STAT3在軸突損傷、缺血和過量谷氨酸等多種刺激下可被激活[82]。這些發現說明，STAT3在ALS患者和動物模型中會發生不同程度的激活，STAT3信號介導的炎癥反應可能與ALS的發病機制有關，STAT3信號通路可能是闡明ALS病理過程的關鍵。TDP-43（TAR DNA binding protein-43，TDP-43）是由Tardbp基因編碼的核內蛋白，在ALS患者神經元細胞質中以異常的不溶性聚集物形式積累，是ALS重要的病理特征[83]。而STAT3抑制劑氯硝柳胺可以阻止TDP-43由細胞核向細胞質的錯誤轉移并降解胞質中的TDP-43聚集體，進而減弱應激狀態下神經元的形態變化，這一發現為ALS的發病機制研究及治療提供了新的思路[84]。上述研究結果表明，STAT3信號通路與ALS發病機制密切相關，研究STAT3在ALS發生發展中的作用可能對闡明ALS的發病機制并發現新的藥物靶點具有重要意義。

2.6 MS

MS是一種慢性神經系統疾病，以中樞神經系統炎癥和脫髓鞘為主要特征，并伴有不同程度的軸突和神經元損傷[85]。近幾年的研究發現，STAT3信號通路與MS的病理過程密切相關[86]。蛋白肽PLP139-151誘導的實驗性變態反應性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型小鼠中的脾臟和腦內及酮腙誘導的脫髓鞘小鼠的腦組織中均存在STAT3信號通路的激活[87-88]。此外，STAT3信號通路在髓系細胞和淋巴系細胞中也發揮關鍵作用，通過對該通路的阻斷可減弱神經元的炎癥反應，從而改善MS疾病癥狀，這說明抑制STAT3可能是治療MS的一種潛在策略[89]。目前已有報道，一些小分子化合物、天然產物可通過抑制STAT3介導的炎癥反應來改善MS的相關病理癥狀。葫蘆素B可以阻斷STAT3的磷酸化過程，在神經炎癥和自身免疫性疾病中發揮免疫調節作用，減少MS早期階段的神經元缺陷[90]。古古甾醇是一種來自CommiphoraWightii樹的植物甾醇，具有強大的抗炎作用，而且可以通過調控JAK/STAT信號通路來改善與較低STAT3水平相關的行為缺陷，提高大鼠腦內過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ）和髓鞘堿性蛋白的水平，保護神經[91-92]。而新型藥物β-D-甘露糖醛酸（β-D-mannuronic acid，M2000）可通過下調繼發型MS患者中的白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、STAT1和STAT3的相關基因，并降低外周血單核細胞中TLR2（Toll like receptor 2，TLR2）和TLR4（Toll like receptor 4，TLR4）的表達，從而降低炎癥反應[93]。芬戈莫德（fingolimod，FTY720）最初被證明是一種1-磷酸鞘氨醇受體的調節劑，可通過抑制自身免疫反應治療MS。后來發現芬戈莫德通過調節STAT3信號通路減弱腦白質缺血后小膠質細胞產生的神經炎癥，進而使小膠質細胞向抗炎狀態轉化，提示芬戈莫德可用于治療其他神經炎癥為主要病理特征的疾病[60]。在MS的諸多發病機制中，免疫反應也是推動疾病復發和進展的重要因素，而STAT3也可通過調節免疫反應緩解疾病[94]。Aqel等[95]研究發現新型小分子前藥LLL12b通過特異性抑制STAT3進而重建Teff（effector T cell，Teff）與Treg（regulatory T cell，Treg）的平衡，可以阻止致病的Teff細胞增多，避免進一步的炎癥反應。上述研究結果提示STAT3信號通路具有作為MS靶點的潛力，抑制STAT3介導的炎癥反應為治療MS開辟了新的維度，并為闡明MS的病理機制提供新的角度。

3 STAT3通路相關調控劑

在大多神經退行性疾病中，抑制STAT3能改善膠質細胞的過度激活，減輕神經炎癥和氧化應激。因此，尋找合適的STAT3抑制劑或許是可行的治療手段。

3.1 靶向STAT3的小分子抑制劑

目前關于靶向STAT3的小分子抑制劑的研究較多，但大多集中于腫瘤領域，在神經退行性疾病中的研究還十分有限。大多數小分子抑制劑可以選擇性地結合到STAT3的DBD、SH2結構域，從而抑制其表達或激活。然而，大部分小分子抑制劑由于水溶性和細胞滲透性較低，臨床預期較差[10]。BBI608（napabucasin）是迄今為止唯一進入Ⅲ期臨床試驗的STAT3抑制劑，通過選擇性結合DBD結構域發揮抑制STAT3的作用，用于晚期腫瘤治療。該抑制劑在臨床使用中最常見的不良反應是腹瀉、惡心、嘔吐、腹部痙攣和疲勞[96]。

氯硝柳胺是FDA批準的抗絳蟲藥物[97]，是STAT3抑制劑，其通過抑制STAT3，阻止了運動神經元內TDP-43（TAR DNA binding protein-43，TDP-43）從胞核向胞漿的轉移，并降解TDP-43聚集體，減少了應激條件下細胞線粒體三磷酸腺苷（ATP）的產生，氧化應激反應和細胞凋亡，并緩解了細胞損傷，從而改善了ALS的病理特征[84]。一項隨機、雙盲的臨床研究顯示，與安慰劑組相比，除輕微的刺激反應外，未見顯著的不良反應[98]。但是與大多數小分子STAT3抑制劑相似，氯硝柳胺的水溶性有待進一步改善[99]。有研究者在氯硝柳胺中引入了親水基團得到化合物NGT 02，水溶性和生物利用度得到改善，有效地誘導腫瘤細胞的凋亡并抑制癌細胞的遷移[99]。筆者前期也研究了氯硝柳胺對AD小鼠的作用，發現Aβ1-42誘導的AD小鼠給予氯硝柳胺后，小鼠腦內神經炎癥和氧化應激反應均降低，學習記憶能力提高，這提示了氯硝柳胺在治療認知障礙相關疾病中具有潛在價值；研究還表明氯硝柳胺在25 mg·kg-1劑量下連續給藥7 d對小鼠的心、肝、肺、脾、腎等主要器官的正常組織結構無明顯影響，說明該給藥策略安全有效[100]。羥氯喹也是一種FDA批準的抗風濕藥物，已被證明是一種能穿透血腦屏障的STAT3抑制劑。動物實驗結果顯示APP/PS1小鼠給予羥氯喹后海馬突觸可塑性和認知功能均得到改善[101]，說明STAT3是老藥新用的潛在靶點。一項薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，羥氯喹臨床研究中最為顯著的不良反應是皮膚色素沉積，其次是視網膜病變[102]。

一些處于臨床前研究階段的人工合成的小分子化合物也可通過抑制STAT3改善認知功能。LLL-12是根據姜黃素的結構合成的小分子STAT3抑制劑，能直接抑制STAT3的705位酪氨酸磷酸化并阻止其激活，可減少5×E4小鼠大腦淀粉樣斑塊沉積并改善其認知功能[24]。C188-9是計算機輔助合成的磺胺類化合物，可選擇性地與STAT3中SH2結構域結合，抑制STAT3激活的過程[103]。在BV2細胞的炎癥模型和Aβ1-42清除實驗中使用該抑制劑可下調促炎因子、降低Aβ1-42的水平，并且在SH-SY5Y-hTau441細胞中能減少磷酸化Tau蛋白的水平[43]。

3.2 抑制STAT3的天然產物

除了小分子抑制劑，在自然界中存在具有抑制STAT3活性的天然化合物，它們大多藥理作用復雜且作用廣泛，對其作用機制的研究有助于開發結構新穎、活性更強的新藥。

染料木素是一種從大豆提取物中提取的異黃酮。它是一種蛋白酪氨酸酶抑制劑，具有強烈的抗血管生成、抗自由基、抗氧化、抗炎癥和抗腫瘤作用，可通過抑制JAK2/STAT3通路以及激活KEAP1/NRF2通路，抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，減輕癲癇發作的強度和持續時間，增加抗凋亡蛋白和神經元存活[104]。三七總皂苷是血栓通注射液的主要成分，可通過抑制JNK介導的JAK2/STAT3和NF-κB信號通路，緩解炎癥反應，從而改善腦缺血再灌注大鼠腦微血管結構的損傷和功能障礙[105]。

相關靶向STAT3通路的小分子抑制劑及抑制STAT3的天然產物總結見表1。

表1 STAT3抑制劑Tab 1 STAT3 inhibitors

4 總結與展望

神經退行性疾病是目前困擾患者的廣發慢性疾病，難以治愈且癥狀嚴重，已經引起了社會廣泛的關注。然而其發病機制研究尚不全面。本文總結了STAT3信號通路在CNS中的相關機制研究，該通路是神經膠質細胞激活的關鍵誘因，與神經退行性疾病中常見的神經炎癥、病理性蛋白聚集、突觸和神經網絡障礙、細胞骨架異常、蛋白質內穩態異常、能量穩態失調等特征都有著潛在的聯系。進一步闡明STAT3 通路在神經退行性疾病中的重要作用，對于理解疾病的發病機制至關重要，并且可能為神經退行性疾病的治療提供潛在新靶點。