不同營養狀態對結直腸癌患者奧沙利鉑化療致周圍神經毒性（OIPN）的影響

卞蕓，丁永娟，謝芬，呂娟，陳楊，徐振宇（江南大學附屬醫院，江蘇 無錫 214000）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）屬于消化道惡性腫瘤，近年來其發病率和死亡率逐年上升，依據2018年中國癌癥統計報告，我國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，其中新發病例37.6萬例，死亡病例19.1萬例[1]。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物[2-3]，是治療結直腸癌等消化系統腫瘤的一線用藥，其奧沙利鉑所致周圍神經毒性（oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN）的主要表現有惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、手足綜合征[4]、可逆性后部白質腦病綜合征（PRES）等[5]。OIPN對患者化療效果和生存質量產生了不良后果[6]，國內外尚沒有指南推薦能夠有效預防OIPN的藥物，國內對OIPN研究集中在中醫藥領域[7]，以探討通過中醫藥方法改善患者的不適癥狀為主[8-11]。

腫瘤患者的營養狀況對患者生存質量及后期治療很重要，營養狀況不佳的不利影響會貫穿整個治療過程[12-14]，如患者的免疫功能下降，感染率增高等。腫瘤患者營養狀態的改變可以發生在腫瘤診療過程中的任意節點，圍化療期營養不良的發生與疾病的進展、預后以及化療相關不良反應密切相關。關注腫瘤患者化療過程中的營養狀況，及時發現診斷營養不良，并予以規范糾正，將有助于提高患者對化療藥物的耐受性，達到改善其生活質量的目的。

本研究從患者營養狀況角度探尋影響OIPN發生的影響因素，構建預測模型用于預測化療前不同營養狀態下患者OIPN的發生情況。旨在從患者的營養狀態視角去探尋結直腸癌患者OIPN發生的原因，為臨床診斷預測該類問題提供新的研究思路。

1 資料

1.1 一般資料

選取2022年7月至2023年5月無錫市江南大學附屬醫院收治的219例結直腸癌患者。其中65.75%（144例）發生了OIPN，作為OIPN組；34.25%（75例）沒有發生OIPN，作為非OIPN組。本研究已通過江南大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理批件號：LS2022080），患者及家屬自愿參加簽署知情同意書。

1.2 納入標準

① 經病理學和細胞學診斷為結直腸癌且采用含奧沙利鉑方案化療者；② 年齡18～80周歲，性別不限，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者；③ 患者ECOG評分0～2分，預計生存期3個月以上；④ 患者近期未使用會出現神經毒性的藥物；⑤ 神志清楚，對答能力正常，既往無精神病史。

2 方法

2.1 治療方案

化療方案為FOLFOX方案，給予奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶治療，聯合（或不聯合）靶向制劑（如貝伐單抗、信迪利單抗等），觀察患者化療后OIPN的發生情況。

2.2 實驗室指標采集

抽取清晨空腹靜脈血2 mL，采用血細胞分析儀測量白蛋白水平、外周血淋巴細胞、血紅蛋白等。測身高、體重，計算患者體質量指數（BMI）。

2.3 營養評估標準

營養評估標準：當營養風險篩查2002（NRS2002）評分≥3分判定為有營養風險，當NRS2002評分＜3分判定為無營養風險；按全球領導人發起的營養不良（GLIM）評定（診斷）標準進行營養狀況診斷[15]，GLIM標準包含3個表型標準和2個病因標準，任意1個表型標準＋1個病因標準陽性可診斷患者為營養不良。

2.4 神經毒性分級和神經評分

化療后進行常規體格檢查，血常規、生化等檢查并進行神經毒性分級和神經評分。OIPN的評價：Ⅰ級為深肌腱反射消失或感覺異常，對軀體功能沒影響，無癥狀或僅檢查可發現；Ⅱ級為有針刺感或其他感覺異常，有輕微癥狀影響軀體功能但對日常生活無影響；Ⅲ級為感覺改變異常，輕度影響到日常生活，行走需要手杖、輪椅等輔助工具；Ⅳ級為殘疾，威脅到生命。

2.5 統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗表示；計數資料采用[n（%）]表示；組間差異采用卡方檢驗表示；對數據進行Spearman分析和多因素Logistic回歸分析，P＜0.05時差異有統計學意義。

3 結果

3.1 一般資料

共納入219例結直腸癌患者，其中男性149例，女性70例；年齡31～77歲[（62.27±9.30）歲]；OIPN組中有126例患者出現腫瘤轉移，非OIPN組中有66例出現腫瘤轉移；OIPN組中104例患者有并發癥發生，非OIPN組中42例患者有并發癥發生；兩組在性別、年齡、腫瘤轉移、BMI方面比較差異無統計學意義，而兩組在并發癥發生方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），OIPN組并發癥的發生率（72.22%）高于非OIPN組（56.00%），見表1。

表1 結直腸癌患者一般資料Tab 1 General data of patients with colorectal cancer

3.2 OIPN發生基本情況

本研究中患者的OIPN癥狀主要表現有手腳麻木、四肢末端刺痛、咽喉不適、舌頭麻木、精細動作障礙、尿失禁等癥狀；患者出現OIPN持續時間為0～10 min的有100例，占比最多（69%），頻次為每日發作的有112例，占比最多（78%），嚴重程度分級為Ⅱ級的患者85例，占比最多（59%），分別見表2～4。

表2 OIPN發生持續時間Tab 2 Duration of OIPN

表3 OIPN發生頻次Tab 3 Frequency of peripheral neurotoxicity

表4 OIPN嚴重程度分級Tab 4 Classification of severity of OIPN

3.3 OIPN發生患者營養指標情況

NRS2002≥3分在OIPN組的發生率（90.97%）要高于其在非OIPN組的發生率（77.33%）（P＝0.005），白蛋白異常（低）在OIPN組為（36.25±2.66）g·L-1，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.001），血紅蛋白異常（低）在OIPN組為（105.14±12.27）g·L-1，組間比較差異具有統計學意義（P＝0.022），見表5。

表5 結直腸癌患者營養狀況對比Tab 5 Nutritional status in patients with colorectal cancer

3.4 單因素分析

單因素分析顯示兩組的并發癥（P＝0.025）、NRS2002評分（P＝0.011）、白蛋白（P＝0.000）、血紅蛋白（P＝0.019）差異有統計學意義；在性別、年齡、腫瘤轉移、體質量指數、GLIM診斷結果、外周血淋巴細胞計數方面差異無統計學意義，診斷結果見表6。

表6 OIPN發生相關情況單因素分析Tab 6 Univariate analysis of the incidence of peripheral neurotoxicity

3.5 多因素Logistic回歸分析

將并發癥、NRS2002評分、白蛋白、血紅蛋白進行多因素的Logistic回歸分析，分析顯示白蛋白（P＜0.001）與并發癥（P＝0.036）是OIPN發生的獨立危險因素，見表7。在多元Logistic回歸分析的基礎上完成ROC曲線，白蛋白AUC值為0.72，并發癥AUC值為0.58，見圖1。

圖1 ROC曲線圖Fig 1 ROC curve diagram

表7 OIPN發生的多因素Logistic回歸分析Tab 7 Multivariate Logistic regression analysis of peripheral neurotoxicity

3.6 基于Nomogram預測模型的構建與評估

將OIPN發生的相關影響因素納入列線圖模型，預測基于患者營養狀態指標的OIPN發生相關因素的C-index為0.604，認為本預測模型具有一定的預測作用，見圖2。

圖2 OIPN發生預測模型列線圖Fig 2 Prediction model of OIPN

3.7 基于營養指標的預測模型決策曲線分析

通過基于患者臨床營養指標及營養狀態評估結果構建決策曲線預測模型來評估臨床受益，預測模型的預測值在0～0.6區間時，可提供附加臨床受益，見圖3。

圖3 預測模型的決策曲線分析Fig 3 Decision curve analysis for the prediction model

4 結論

結直腸癌是消化道惡性腫瘤，一般通過根治性手術切除病灶來達到有效治療，手術對消化系統的影響較大，術后消化系統受損重建，營養吸收效率下降，而惡性腫瘤本身是消耗性疾病，加重患者的營養不良。化療是治療結直腸癌的另一個重要手段，雖然化療可以有效控制疾病進展但也會產生相應的不良反應[15]，從而加重患者的營養不良狀況。患者不良的營養狀態與其不佳的預后，化療后不良反應的產生都是互為因果的。

根據《國家衛健委中國結直腸癌診療規范（2023版）》提示的腸癌患者常規推薦的一線治療方案中，靶向生物制劑聯合FOLFOX方案一般是結直腸癌肝和/或肺轉移術前治療部分、復發或轉移性結直腸癌全身系統治療部分，有明確闡述。在實際治療過程中，靶向生物制劑聯合化療在臨床是很普遍的，本研究收治的219例結直腸癌患者的治療方案中，單純的化療方案有187例，加用了靶向制劑（如貝伐單抗、信迪利單抗等）的有32例。

本研究發現，白蛋白和并發癥為結直腸癌患者OIPN的獨立危險因素，結合患者自身疾病狀態、營養狀態標志物及評估結果等開發預測結直腸癌患者OIPN發生情況列線圖，結果顯示該Nomogram模型得分高的患者發生OIPN的風險高，且決策曲線分析顯示，基于營養狀態指標的模型預測結直腸癌OIPN發生的值在0～0.6時，可提供附加臨床受益。由于本研究中納入的患者營養狀態指標及營養狀態評估和篩查結果在臨床診療過程中簡單易得，因此該模型具有一定的普及性。

白蛋白在人體體液中占比大，它通過維持滲透壓和裝運物質來維持體內內環境穩定并保護組織器官，還可增強人體的免疫力，起到一定的抗腫瘤的作用。目前在臨床患者營養狀況的判定過程中，除了NRS2002營養風險篩查以及營養狀態評估以外，臨床的一些生化指標也具有參考意義。本研究選取的生化指標是目前臨床仍然用以輔助判斷患者營養狀況的一個參考，其中包含白蛋白水平，正常范圍為（40～55）g·L-1。當人體白蛋白低于正常值時，人體免疫力下降，藥物不良反應表現更顯著[16]。表5中白蛋白異常（低）在OIPN組的均值為（36.25±2.66）g·L-1，組間比較差異有統計學意義。表6單因素分析顯示白蛋白差異有統計學意義。表7中多因素的Logistic回歸分析，分析顯示白蛋白是結直腸癌患者OIPN發生的獨立危險因素。需要指出的是，實際腫瘤科入院化療的大部分患者白蛋白水平不會低于30 g·L-1（低蛋白血癥）。故研究者在構建預測模型時，將該因素納入，具有很強的臨床意義。本研究中的并發癥為此次醫師在診療中診斷出除了結直腸癌以外的疾病或者既往疾病，主要包括糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等。并發癥在兩組多因素Logistic回歸分析中對比差異有統計學意義，也是結直腸癌患者OIPN發生的獨立危險因素，具有并發癥患者的OIPN發生率要高于無并發癥的患者。另外，沒有并發癥的患者營養狀況優于有或存在多種并發癥的患者身體營養狀況，所以側面反映出營養不良的患者更容易發生OIPN。

本研究提示GLIM診斷結果不是結直腸癌患者OIPN發生的獨立危險因素。由于BMI在臨床診療過程中較為易得，研究者在進行NRS2002營養風險篩查與GLIM診斷時，基于BMI的判斷權重較大，表型因素依靠BMI獲得，有偏倚存在。研究者對篩查和診斷的結果對結直腸癌患者發生OIPN的影響性的結論在以后的研究中應予以進一步驗證。

本研究認為患者的營養狀態對結直腸癌患者發生OIPN是有明確影響的，低白蛋白水平和具有并發癥的結直腸癌患者在進行奧沙利鉑治療時會更容易發生OIPN，即營養不良患者的OIPN發生風險更高。本研究在研究方法上尚有不完善的地方，如單人進行營養風險篩查以及營養狀態評估容易造成研究結果的偏倚，可以采用雙人篩查和評估的流程，這樣可以最大程度的確保患者的營養狀態的準確性，這在以后的研究中應予以完善改進。