肺動脈高壓治療藥物新靶點的研究進展

李昱辰，李欣玫，吳凡，李特*（1.大理大學 藥學院，云南 大理 671000；.云南省阜外心血管病醫院 藥劑科，昆明 65010）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是以肺動脈（主要是肺小動脈）病變導致的肺血管阻力和肺動脈壓升高為主要特征的惡性進行性疾病，嚴重者可致右心衰竭（RHF）甚至死亡。最新數據表明，PH的成人發病率和患病率分別為每百萬人0～6例和48～55例[1-2]。由于病情發展迅速，具有高致死率、致殘率，一度被視為心血管領域的“惡性腫瘤”[3]。根據2022歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會（ESC/ERS）肺動脈高壓指南[1]，其分為動脈型肺動脈高壓（PAH）、左心疾病相關肺動脈高壓、肺部疾病和/或低氧相關肺動脈高壓、肺動脈阻塞病相關肺動脈高壓以及未明和/或多因素所致肺動脈高壓五類。其中，主要推薦PAH患者使用靶向藥物[1]。

當前我國PH藥物治療包括常規治療和特異性治療。常規治療涵蓋抗凝、利尿、其他心血管藥物以及貧血治療；特異性治療包括鈣通道阻滯劑和靶向治療[1-2]。靶向藥物主要包括作用于前列環素途徑、內皮素途徑和一氧化氮（NO）途徑的藥物。在我國，已上市的靶向治療藥物包括前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑（ERA）、5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）以及可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑等，顯著改善了患者的癥狀和肺血流動力學，提高了患者的生存率[4-5]。《2021中國心血管健康與疾病報告》概要表明，自2006年靶向藥物波生坦在我國上市，我國正式進入了靶向藥物時代，特發性肺動脈高壓（IPAH）患者的三年生存率從38.9%提升至75.1%[6-7]。因此，國內外指南均強調需早日啟用靶向藥物治療。然而，當前靶向藥物在滿足患者治療需求方面仍有待提升，仍需不斷探索新的治療靶點[3]。

本文對現有靶向藥物的治療情況進行了回顧，并對PH新的靶點治療藥物進行總結，以期為后續PH靶向藥物治療的研究提供參考。

1 PH靶向藥物治療現狀

PH的發病機制尚未完全明確，當前研究表明，血管內皮功能障礙、NO合成受損以及一氧化氮-鳥苷酸環化酶-環鳥苷酸（NO-sGC-cGMP）途徑刺激不足是其最主要的病理特征，血管內皮損傷可致細胞增殖、肺血管重構以及血管收縮，繼而導致肺血管阻力（PVR）升高，最終導致RHF甚至死亡[4，8]。目前，靶向治療旨在通過前列環素途徑、內皮素途徑和NO途徑來恢復血管活性介質的失衡，目前應用的靶向藥物主要包括前列環素類似物、前列環素受體激動劑、ERA、PDE5i以及sGC刺激劑等（見表1）[8-9]。

表1 PAH傳統靶向治療藥物Tab 1 Traditional target therapy drugs for PAH

據2022ESC/ERS肺動脈高壓指南[1]，對于無心肺并發癥的急性血管反應試驗陰性的IPAH、遺傳性PAH（HPAH）及藥物和毒物相關的PAH（DPAH），靶向藥物聯合治療方案推薦見表2；伴有心肺并發癥的患者，初始治療給予PDE5i/ERA單藥治療，隨訪過程中，若出現中/高危風險，則可根據個體差異加用PH靶向藥物。

表2 PAH靶向治療藥物聯合治療方案Tab 2 Combination therapy with PAH target drugs

根據已有的臨床證據，靶向藥物的應用在改善PH患者的臨床表現、血流動力學、心功能以及運動能力等方面效果顯著，明顯提升了患者的生命質量[10-14]。然而，當前治療藥物僅僅能延緩病情惡化，患者的長期預后仍不盡如人意[15]。因此，深入了解PH發病機制對于尋找新的治療靶點具有極其重要的意義。

2 PH新靶點治療藥物

近年來，通過對PH病理生理機制研究的不斷深入，許多新靶點的治療藥物逐步被發現，如TLR3激動劑Poly（I∶C）、STAT3信號通路的Corosolic acid等（見表3）[16-29]。

表3 PAH新靶點治療藥物Tab 3 New target therapy drugs for PAH

3 老藥新用

與此同時，許多已廣泛應用的藥物（如布洛芬、左西孟旦等），也從中發現了針對PH的新靶點[30-43]（見表4）。

表4 其他藥物對PAH的作用Tab 4 Effect of other drugs on PAH

上述藥物為PH的治療提供了更多的可能，其中，紫杉醇單藥制劑由于靶向性差、生物利用度低等，尚未用于PH的治療；而徐瑞等[43-44]的研究表明紫杉醇的納米晶-caspase-3復合物及脂質體能夠對PH產生積極影響。近年來，亦有對聯合用藥改善PH展開研究，其中，研究主要集中在雷帕霉素與其他藥物的聯用，如聯用STAT3抑制劑HO-3867，可降低肺和心臟組織中STAT3和mTOR兩種信號通路的蛋白磷酸化水平，從而降低PH，改善肺血管重構，減少RVH；聯合低劑量伊馬替尼抑制mTORC1、mTORC2和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），提高了PASMC抗增殖、抗遷移能力，降低了RVSP、Fulton指數和右心室/體重（RV/BW）[45-46]。此外，p53激動劑Nutlin3a和HIF-2α拮抗劑PT2385聯合治療可同時抑制缺氧誘導的平滑肌細胞（SMC）增殖和肺動脈內皮細胞（PAEC）凋亡[47]。因此，今后可以加強對傳統藥物的新劑型的研究以及傳統藥物間聯合應用的研究，從而使PH患者獲得更多收益。

4 小結與展望

PH靶向藥物的廣泛應用，雖顯著提高了患者的生存率，但也存在一定的局限性，新靶向藥物的研發仍然有重要意義。上述PH新靶點的潛在治療藥物，多數通過對抗炎癥反應、線粒體氧化應激、細胞凋亡等維持肺血管結構和功能；在動物實驗階段，部分藥物（如C75、CL316243、ROC-325、奧美昔芬、雙硫侖等）可改善低氧小鼠/大鼠模型的心肺功能，這些藥物或將填補現有靶向藥物治療的不足[16-17，19-21，33-34]。隨著研究的深入，越來越多的致病靶點[如整聯蛋白連接激酶（ILK）、TANK結合激酶1（TBK1）、免疫細胞、氯離子通道蛋白（CLIC）、代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）、脯氨酰羥化酶2（PHD2）等]被發現，未來可加強PH發病機制的研究，從而發現更多靶點并開展藥物研發工作[48-53]。

老藥新用也是一種思路。一些治療心力衰竭、高脂血癥的藥物如左西孟旦、阿托伐他汀等，在PH靶向治療中療效顯著，提示我們可關注已上市心血管藥物在PH中的運用[31，41]。另有研究表明，PH與UA有密切聯系，且UA水平越高，PH的后續發展越快、嚴重程度越高和預后越差[54]。而別嘌醇可以通過減輕氧化應激和UA水平來預防血管重構改善PH[35]。因此還應關注并發癥治療藥物在PH的治療潛力。

現如今，新技術如基因組學、網絡藥理學在PH機制研究中發揮著越來越重要的作用。這些技術的應用將為治療PH提供新的可能，如通過基因組學研究尋找與PH相關的基因變異和突變，以及通過網絡藥理學研究尋找新的藥物作用靶點等[55-56]。今后，可考慮將上述新技術與傳統方法相結合，在PH的發病機制、生物標志物方面進行探索，以期發現更多新的潛在治療靶點及藥物。