環硅酸鋯鈉治療慢性腎臟病和血液透析伴高鉀血癥患者有效性與安全性的meta分析

安興宇，李興德，*，宋滄桑，，毛盼盼，張函舒，王國徽（.大理大學藥學院，云南 大理 67000；.昆明市第一人民醫院藥學部，昆明 650000）

研究顯示，中國門診患者高鉀血癥患病率為3.86%[1]，在合并慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）、心力衰竭、高血壓和糖尿病等基礎疾病的患者中，高鉀血癥的發生比例更高[2]，其中CKD患者高鉀血癥的患病率高達22.89%[3]。慢性腎臟疾病預后聯盟研究的27項隊列研究結果顯示，高鉀血癥（血清K＞5.5 mmol·L-1）在普通人群隊列中的患病率為0.49%，而在CKD隊列中的患病率為4.2%[4]。隨著CKD的進展，高鉀血癥的發病率逐漸升高，CKD 1期和5期的高鉀血癥發病率分別為8.9%和56.7%[5]。高鉀血癥已被證明是影響CKD患者生存質量的重要因素，會導致醫療成本和死亡率的升高[6]。

高鉀血癥也是引起血液透析（hematodialysis，HD）患者致死的重要因素之一。研究顯示HD患者的高鉀血癥患病率高達30%～50%[7]。高鉀血癥是一個反復發作的慢性過程，首次高鉀血癥發作后，患者可能持續處于高血鉀狀態[8-9]。法國14個血液透析中心的527例HD患者數據顯示，40%高鉀血癥會在一個月內復發[10]。HD雖然能夠清除體內鉀離子，但是透析后1 h患者的血鉀水平會迅速升高，且在非透析日的血鉀無法得到有效排除，易引起高鉀血癥進而增加患者心律失常、心搏驟停及心血管死亡風險[11]，所以HD患者的高鉀管理尤為重要。

然而，傳統口服降鉀藥物長期治療高鉀血癥時存在諸多問題。例如葡萄糖和胰島素、碳酸氫鈉和利尿劑等傳統治療方法可以有效降低血鉀濃度，但它們不能改變體內鉀的總量，因此不適合慢性高鉀血癥患者的長期管理[12]。聚苯乙烯磺酸鈉曾是美國食品藥品監督管理局唯一批準用于高鉀血癥治療的藥物，但因起效緩慢，不能用于急性高鉀血癥，且產生的腸道不良反應十分嚴重，特別是腸梗阻和結腸壞死，故臨床使用較少[13-14]。因此亟須一種更安全有效的手段來治療高鉀血癥。

作為人造樹脂的胃腸道陽離子交換劑環硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，SZC），可以結合腸道中的鉀排出體外，降低患者體內血鉀值[15]。研究表明，患有高鉀血癥的CKD患者和HD患者在接受SZC治療后，血鉀下降穩定，不良反應較少。但是由于SZC作為治療高鉀血癥的新型離子交換樹脂，上市時間短，療效和安全性尚未得到廣泛驗證[16]。因此本文旨在通過循證醫學方法，對SZC治療CKD伴高鉀血癥和HD伴高鉀血癥患者有效性與安全性進行meta分析，旨在為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science；檢索時間為各數據庫建庫至2023年7月1日；中文檢索詞：“慢性腎臟病”“終末期腎病”“血液透析”“慢性腎衰竭”“環硅酸鋯鈉”。英文檢索詞：“chronic kidney diseases”“end-stage renal disease” “hematodialysis”“chronic renal failure”“sodium zirconium cyclosilicate”。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：① 研究對象為CKD伴高鉀血癥患者或HD伴高鉀血癥患者，年齡18歲以上；②試驗設計為隨機對照研究（RCT），語種限中英文；③ 研究必須具有明確的療效指標，包括干預前后的基線值；④ 文獻的干預措施為試驗組采用SZC或SZC加低鉀飲食，對照組采用安慰劑或低鉀飲食，兩組均不服用其他降鉀藥，且治療時間不限。

排除標準：① 試驗沒有明確的療效判定指標；② 文獻無全文或無完整的數據；③ 患者服用除SZC外的其他降鉀藥。

1.3 文獻篩選及數據提取

由兩名研究者嚴格按照納入和排除標準篩選文獻及提取相關數據，并由第三方進行核對檢查，出現不同意見時三方共同決定。提取的內容包括：① 作者姓名、發表時間；② 兩組基本資料、樣本量及透析時間；③ 有效性指標：治療前后血鉀水平變化；④ 安全性指標：治療前后血鉀、血鈉、血鈣、血鎂和血磷水平的影響、低鉀血癥發生率、便秘發生率、胃腸道不良反應發生率、外周水腫發生率。

1.4 文獻質量評價

針對RCT的文獻質量評價，本研究采用Cochrane協作網提供的專門的偏倚風險評價工具，RoB2進行文獻質量評價。RoB2設置了5個領域的評價條目：① 研究隨機化過程中產生的偏倚；② 偏離既定干預措施產生的偏倚；③ 結局指標缺失產生的偏倚；④ 測量結局指標時產生的偏倚；⑤ 結果選擇性報告產生的偏倚。每個領域的評估結果分為三個等級：低風險（low risk of bias）、有一定風險（some concerns）、高風險（high risk of bias）。

1.5 統計學處理

連續變量采用±s表示。兩組干預前后數據變化計算公式為SD2change＝[SD2治療前＋SD2治療后-（2×Corr×SD治療前×SD治療后）]，Corr取0.5。采用R 4.3.1軟件進行分析。若異質性檢驗P≥0.05且I2≤50%時，說明異質性無統計學意義，采用固定效應模型分析；若異質性檢驗P＜0.05或I2＞50%時，說明異質性有統計學意義，采用隨機效應模型分析，并利用敏感性分析等方法對異質性來源進行探討。連續變量的合并效應量采用均數差（MD）及其95%置信區間（CI）表示，二分類變量和合并效應量采用相對危險度（RR）及其 95%CI表示。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

本課題經過初步檢索一共獲得有關文獻278篇，嚴格按照納入及排除標準篩選后，最終納入11篇RCT研究，8篇為英文，3篇為中文。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本信息

納入研究的發表年限為2014—2023年，所有研究均為隨機平行試驗；11篇文獻共包括1321例患者，試驗組664例，對照組657例，研究時間由2 d到11周不等，所有納入文獻結局指標均包含明確的療效判定指標。其中試驗組和對照組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、病程等人口統計學特征基本保持一致，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入的文獻基本特征見表1。

表1 納入meta分析文獻的基本信息Tab 1 Includes the basic information of the meta-analysis literature

2.3 納入文獻的質量評價

納入的11項研究均為 RCT研究，其中7項研究中采用了具體的隨機方法，評定為低風險；3項研究隨機方法不清楚，評定為有一定風險；1項研究采用了適應性隨機化方法，評定為高風險。6項研究在試驗中護理人員、干預措施提供者和受試者均不知道受試者分配到哪種干預措施，評定為低風險；5項研究在試驗中護理人員和干預措施提供者可能知道受試者被分配到哪種干預措施，評定為有一定風險。10項研究沒有結局數據缺失，評定為低風險：1項研究存在結局數據缺失，且沒有證據證明結局數據的缺失沒有對結果造成偏倚，評定為有一定風險。所有納入研究均無結局測量的偏倚，評定為低風險。所有納入研究均無選擇性報告結果，評定為低風險（見圖2）。

圖2 文獻質量評價結果Fig 2 Literature quality evaluation

2.4 納入文獻的meta分析結果

2.4.1 對血鉀水平的影響 5篇文獻[17-21]報道了CKD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化，納入病例數為709例，其中試驗組（SZC組）353例，對照組356例。各研究間存在異質性（I2＝69%，P＝0.01），采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，SZC的降鉀效果顯著[MD＝-0.69，95%CI（-0.85～-0.52）]。

6篇文獻[22-27]報道了HD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化，納入病例數為612例，其中試驗組（SZC組）311例，對照組301例。各研究間存在異質性（I2＝83%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示與對照組相比，試驗組的降鉀效果顯著[MD＝-0.65，95%CI（-0.86～-0.44）]（見圖3）。

圖3 試驗組與對照組對血鉀水平的影響Fig 3 Blood potassium levels in the experimental group and the control group

2.4.2 亞組分析 6篇文獻[18，21-24，26]報道了在亞洲人群中使用SZC治療前后降鉀效果的對比，納入病例數為546例，其中試驗組（SZC組）303例，對照組243例。各研究間存在異質性（I2＝85%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，在亞洲人群當中使用SZC的降鉀效果顯著，可以快速降低患者血鉀[MD＝-0.76，95%CI（-0.98～-0.55）]（見圖4）。

圖4 試驗組與對照組在亞洲人群中的亞組分析Fig 4 Subgroup analysis of the experimental group and the control groups in Asian population

2.4.3 對電解質水平的影響 3篇文獻[22-24]報道了使用SZC治療前后電解質水平的變化，納入病例數為194例，其中試驗組（SZC組）101例，對照組93例。各研究間不存在異質性（I2＝0%，P＝0.88），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，對于血鈣、血鈉、血鎂和血磷，試驗組與對照組差異無統計學意義[MD＝0.01，95%CI（-0.04～0.05）]（見圖5）。

圖5 試驗組與對照組對電解質水平的影響Fig 5 Electrolyte levels of the experimental group and the control group

2.4.4 不良反應發生率 9篇文獻[17-24，26]報道了使用SZC治療前后出現不良反應的情況，納入病例數為1037例，其中試驗組（SZC組）521例，對照組516例。對于低鉀血癥，便秘和外周水腫發生率各研究間不存在異質性（I2＝0%，P均＞0.01），采用固定效應模型進行合并分析。對于胃腸道反應發生率，各研究間存在異質性（I2＝58%，P＝0.07），采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，對于便秘、胃腸道反應和外周水腫發生率，試驗組和對照組差異無統計學意義，低鉀血癥的發生率試驗組大于對照組[RR＝5.93，95%CI（1.46～24.04）]（見圖6）。

2.4.5 敏感性分析 本研究通過逐一剔除文獻后對各指標的合并結果進行敏感性分析發現，CKD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化異質性主要來自Zannad等[18]2020年的研究，異質性明顯降低（I2＝0%，P＝0.58）；HD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化異質性主要來自秦玉萍等[24]2022年的研究，異質性明顯降低（I2＝0%，P＝0.52），兩項合并后不存在異質性（I2＝0%，P＝0.71）（見圖7）。

圖7 對血鉀水平影響的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis of the influence of blood potassium level

3 討論

在這項對11篇RCT的1321例患者的meta分析中，將試驗組與對照組在CKD和HD伴高鉀血癥患者進行了有效性和安全性比較。匯總人群分析的主要發現是與對照組相比，SZC能夠顯著降低CKD患者的血鉀水平，這與中國慢性腎臟病患者血鉀管理實踐專家共識[2]當中提到的效果一致。同時SZC也能夠降低HD患者在非透析日的血鉀值，使患者在透析前后的血鉀波動減少，降低患者心血管相關死亡和全因死亡風險。亞組分析結果顯示，在亞洲人群中與對照組相比，SZC降低患者血鉀水平較好，目前尚未有系統評價匯總在亞洲人群中使用SZC的有效性和安全性。SZC在降低患者血鉀水平的同時，不影響其他電解質水平（包括血鈣、血鈉、血鎂和血磷），這與Yao等[28]的研究結果一致，SZC對鉀離子具有高度選擇性。兩組間在便秘、胃腸道和外周水腫的不良反應發生率方面差異沒有統計學意義，但試驗組出現低鉀血癥的頻率大于對照組，提示患者在使用SZC的過程中可能出現低鉀血癥，在長期應用中應定期監測患者的血鉀值，根據變化調整劑量。

CKD和HD患者往往合并多種并發癥，患者常需要使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑（RAASi）、螺內酯、β-受體阻滯劑等藥物治療，但是這些藥物均會增加高鉀血癥風險[29-31]。目前已有研究對高鉀血癥導致心力衰竭的患者使用SZC的療效進行了系統評價：Carvalho等[32]的系統評價結果顯示使用新的鉀結合劑Patiromer或SZC可以增加RAASi的治療優化率[RR＝1.14，95%CI（1.02～1.28）]，并降低高鉀血癥的風險[RR＝0.66，95%CI（0.52～0.84）]，但會導致患者發生低鉀血癥的風險顯著增加[RR＝5.61，95%CI（1.49～21.08）]。所以對于CKD和HD患者使用SZC能否增加RAASi、螺內酯、β-受體阻滯劑等藥物的治療優化率需要進行更深入的研究。

本研究存在以下局限性：所納入研究的數量及樣本量均偏少且部分指標只納入2～3項研究，可能存在發表偏倚。SZC在中國上市時間較短，療效和安全性仍需更多研究來驗證。缺乏長期的觀察性研究，納入研究的隨訪期從2 d到12周不等，分析臨床終點的時間很短。

綜上所述，當前證據表明，對于CKD和HD伴高鉀血癥患者規律使用SZC可以快速降低血鉀值到正常范圍，在亞洲人群中同樣適用，并且不影響其他電解質水平，安全性良好。本研究基于已有的臨床數據，對CKD和HD伴高鉀血癥患者使用SZC的有效性和安全性進行了評價，但目前研究數量較少，還需要更多設計嚴謹、大樣本量的隨機對照臨床研究，為SZC的臨床使用提供更多更可靠的循證依據。