口服中成藥治療慢性腦供血不足的用藥規律研究

秦瓔琳，金香蘭（.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 00029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 00078）

慢性腦供血不足（chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI）是指各種原因導致全腦出現長期、慢性的血流供應減少，引起腦組織不同程度病理損害，是臨床常見的缺血性腦血管病[1]。CCCI主要臨床表現為頭暈、頭痛、睡眠障礙、記憶力下降、情緒波動等，若不及時進行干預，易發展為認知障礙及其他腦血管病，目前研究發現CCCI是導致血管性癡呆、阿爾茨海默病、缺血性卒中的中間環節[2]。據統計，我國60歲以上人群中約2/3存在CCCI，嚴重威脅老年人的身體健康和生活質量[3]。目前，CCCI藥物治療以對因及對癥治療為主，包括控制血壓、改善腦部血流循環、止暈、改善認知等，但多種藥物聯合使用降低了患者的服藥依從性，且易產生不良反應。

中醫學雖然對CCCI無專門的論述，但對本病的描述散見于“眩暈”“頭痛”“健忘”等疾病中。中藥組方立足于整體，且藥物成分具有多靶點、多通路的優勢，在改善CCCI的同時，還可以改善頭暈、記憶力下降等癥狀。大量臨床研究顯示口服中成藥在治療CCCI方面取得了較好的臨床效果，臨床應用前景好[4]。但目前研究涉及的中成藥種類較多，缺乏對方藥信息的整體把握。本研究通過數據挖掘整理口服中成藥治療CCCI的處方，分析該類藥物的用藥規律，以期為治療CCCI和新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與文獻檢索

系統檢索中國知網、維普、萬方、PubMed等中英文數據庫，收集2000～2023年公開發表的臨床研究。中文檢索詞包括（“供血不足” OR “慢性腦缺血”）AND（“丸” OR “方” OR “膠囊” OR “顆粒” OR “散” OR “液”）等，英文檢索詞包括（“chronic cerebral circulatory insufficiency” OR “chronic cerebral hypoperfusion”）AND（“pill” OR “capsule” OR “granule” OR “powder” OR “oral liquid”）等。共檢索到2741篇。

1.2 處方篩選標準

納入標準：① 研究類型為臨床研究；② 研究對象為CCCI患者；③ 臨床研究中使用已上市的中成藥進行治療；④ 臨床療效確切。

排除標準：① 成分為中藥加工提取物，如三七通舒膠囊；② 主要成分含有西藥，如心腦清軟膠囊。

1.3 數據庫建立及數據規范化處理

1.3.1 數據庫的建立 將文獻導入NoteExpress 5.4中，首先剔除重復文獻，然后按照處方篩選標準，通過閱讀標題、摘要，再次對文獻進行篩選，獲得最終文獻。由兩名研究者提取數據，包括標題、作者、中成藥處方名稱、主治、功效、組成等信息。其中處方輔料不錄入，如“蜂蜜”“糊精”等。

1.3.2 數據規范化處理 對收集到的中成藥進行規范化處理，以《中藥學》和《中國藥典》為標準，刪除炒、炙、蜜制等炮制方法，如制何首烏規范為何首烏，炒桃仁規范為桃仁。

1.4 數據分析

1.4.1 描述性分析 通過Excel 2003統計中成藥治療CCCI的劑型和使用頻次、中成藥使用頻次情況、提取藥物說明書適應證證型；統計高頻單味中藥及藥對；統計所有中成藥藥物性味歸經。

1.4.2 關聯規則分析 應用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium 軟件，采用Apriori算法挖掘中成藥治療CCCI配伍規律，統計2～3種藥物支持度排名前5位的關聯規則。取高頻藥物與支持度高的藥物配伍交集作為核心處方。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過對中成藥治療CCCI的臨床研究文獻進行檢索和篩選，共納入481篇文獻，其中中國知網413篇，萬方65篇，維普3篇，采用GraphPad Prism 9繪制文獻檢索流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flowchart of the literature search selection

2.2 用藥頻次

所納入文獻中共出現86種口服中成藥，總頻次為498次，不同劑型的使用情況見表1。結果顯示CCCI臨床研究膠囊種類最多。對中成藥具體品種的使用情況進行分析，文獻發表量排名前10位的中成藥，總使用頻次為352次，見圖2。其中養血清腦顆粒出現頻次最高，為163次。

表1 CCCI中成藥劑型使用頻次Tab 1 Frequency statistics of Chinese patent medicines dosage forms use in CCCI

圖2 前10位中成藥使用頻次統計Fig 2 Frequency statistics of the top 10 Chinese patent medicines use

通過查詢納入研究的中成藥說明書，對中成藥的辨證使用證型進行歸類，發現所納入的研究中適應證型為血瘀證和氣虛血瘀的中成藥品種較多，分別為17、16種。中成藥的具體適應證型情況見表2。

表2 CCCI中成藥適應證型統計Tab 2 Statistics of syndrome types of Chinese patent medicines in CCCI

2.3 單味中藥使用頻次分析

對所納入單味中藥在中成藥中的使用頻次進行統計，結果顯示使用頻次≥10次的中藥有14種，排名靠前的為川芎（n＝27）、丹參（n＝26）、當歸（n＝25）、黃芪（n＝17）、牛膝（n＝16），具體見圖3。中藥高頻藥物結果顯示，藥物功效以活血祛瘀、補血、健脾益氣、滋補肝腎、平肝熄風、通經活絡為主。

圖3 CCCI中成藥高頻藥物頻次統計Fig 3 High frequency drug statistics of Chinese patent medicines in CCCI

2.4 中藥性味、歸經分析

對所有中藥進行性味、歸經分析，結果顯示，藥物四氣以溫藥為主，使用頻次依次為溫（n＝285）、寒（n＝179）、平（n＝133）、涼（n＝35）、熱（n＝11）、結果見圖4；藥物五味以苦味為主，使用頻次依次為苦（n＝324）、甘（n＝318）、辛（n＝255）、咸（n＝69）、酸（n＝65），見圖4。藥物歸經排名前3位的為肝（n＝410）、心（n＝306）、脾（n＝253），見圖5。

圖4 四氣、五味頻次分布圖Fig 4 Frequency distribution of four qi and five taste

圖5 藥物歸經頻次統計Fig 5 Frequency statistics of drug meridian tropism

2.5 中藥高頻藥對分析

對所納入中成藥中的藥對使用頻次進行統計，結果顯示藥對頻次≥7次的中藥有17種，排名前4的藥對為川芎-當歸（n＝13）、川芎-丹參（n＝13）、川芎-紅花（n＝11）、川芎-黃芪（n＝11），具體見表3。中藥高頻藥對結果顯示以補血活血、活血祛瘀、活血通經、補氣活血為主。

表3 CCCI中成藥高頻藥對統計Tab 3 High frequency drug pairs statistics of Chinese patent medicines in CCCI

2.6 中藥之間關聯規則分析

對所有藥物進行關聯規則分析，統計2～3種藥物支持度排名前5位的關聯規則，得到中成藥治療CCCI的核心組方為黃芪、川芎、當歸、紅花、丹參，結果見表4，中藥之間關聯規則網絡圖，見圖6。

表4 2～3種藥物支持度排名前10位的關聯規則分析Tab 4 Association rules for the top 10 support rankings of 2 and 3 drugs

圖6 中藥之間關聯規則網絡圖Fig 6 Network diagram of association rules between traditional Chinese medicine

3 討論

3.1 CCCI中成藥證型及高頻中成藥分析

人步入中老年后身體機能開始出現衰退，新陳代謝降低。中醫理論認為CCCI以氣血虧虛、肝腎虧損、髓海不足為本，以氣機升降失職、濁氣上逆、瘀阻蒙蔽腦竅為標，屬本虛標實之證[5]。目前尚無CCCI統一認識的辨證分型和治療方法。黃立武等[6]對慢性腦缺血患者進行中醫證候調查，結果顯示以氣虛證占比最多，其次為腎虛證、血瘀證、痰濁證、肝陽證，且半數以上患者存在兩種證候組合。本研究發現，中成藥治療CCCI，常見虛證證型為血虛、氣血兩虛、腎精不足、肝腎陰虛、氣陰兩虛等，常見實證證型為血瘀、肝風內動、痰瘀互結等，虛實夾雜證型為氣虛血瘀。通過整理中成藥適應證，本研究發現CCCI在臨床治療也采用對癥治療，頭暈、頭痛和記憶力下降是其主要癥狀。腦為髓海，氣血失于濡養出現頭暈，可選用強力定眩膠囊、天麻杜仲膠囊、眩暈寧等；瘀血阻滯清竅，不通則痛，發為頭痛可選用全天麻膠囊、川芎清腦顆粒、天麻鉤藤顆粒等；神失所養出現記憶力下降等癥狀，可選用天智顆粒、養血清腦顆粒、安神補腦液等。通過整理中成藥劑型頻次發現，膠囊劑型使用更多，考慮與其服用方便、能掩蓋藥物不良味道，更適用于長期服用有關。本文通過檢索文獻發現，養血清腦顆粒在治療CCCI臨床研究中熱度最高。

3.2 高頻藥物、藥對及性味歸經分析

中藥高頻藥物結果顯示，使用頻次較高的單味中藥有川芎、丹參、當歸、黃芪、牛膝、甘草、天麻等，藥物功效以活血祛瘀、補血、健脾益氣、滋補肝腎、平肝熄風、通經活絡為主。高頻藥物中有8個為活血祛瘀藥物，活血化瘀類藥物在疾病治療中占據重要地位。其中川芎使用頻次最高，川芎具有活血行氣、祛風止痛的作用，《本草綱目》稱其為血中之氣藥，可上達巔頂，《醫學啟源》云：“補血，治血虛頭痛”。《本草新編》言其：“血閉者能通，外感者能散，療頭風其神。”張錫純稱其“能引人身清輕之氣上至于腦”[7]。現代藥理學研究發現，川芎主要成分苯酞類和有機酚酸類對心腦血管系統、神經系統具有多方面的藥理活性，其中苯酞類化合物能夠擴張血管、抗血小板聚集、抗血栓形成，且對慢性腦缺血有顯著的神經保護作用[8]。有機酸類化合物可以通過改善血液流動性、參與葡萄糖代謝、降低低密度脂蛋白和總膽固醇的氧化減少患心腦血管病的風險[9]。研究發現川芎揮發油還可通過抑制腦內炎癥反應、調節海馬神經遞質、提高大腦皮層乙酰膽堿含量改善學習記憶能力[10]。現代研究證實丹參主要有效成分丹參多酚酸鹽可通過JAK2/STAT3信號通路調節腦缺血后血管生長因子，促進腦缺血后血管生成改善CCCI[11]；當歸中所含的揮發油可以使血管阻力降低、腦血流量增加，從而緩解CCCI[12]；黃芪有效成分黃芪甲苷具有多種藥理作用，可以通過保護血腦屏障、調節能量代謝，清除氧自由基治療缺氧缺血性腦血管病[13]；牛膝中甾酮類化學成分具有神經保護、降血糖、降脂、抗衰老等作用[14]；甘草、天麻在藥理學研究中也被證實對缺血性腦損傷具有保護作用[15-16]。

中成藥治療CCCI藥物性味中四氣頻次最高為溫，其次是平、微寒；五味頻次最高為苦味，其次為甘味、辛味，甘味藥物具有補益的作用，且藥物作用緩和，適應于中老年人，辛味藥具有發散，行氣，行血的功效，能夠上達巔頂，作用于腦部，辛甘相配祛瘀而不傷正。藥物歸經以肝為主，其次為心、脾。《素問·五臟生成》記載：“肝藏血，心行之。”脾為氣血生化之源，《名醫匯粹》言：“脾統諸經之血”，三臟在改善CCCI方面起到了重要作用。

高頻藥對以活血祛瘀為主。“川芎-當歸”藥對源自宋代《太平惠民和劑局方》的“芎歸湯”，其中川芎辛溫香竄，行氣活血止痛，當歸性柔而質潤，養血活血止痛，川芎以行氣為主，當歸以養血為要，兩者相伍，互制其短而展其長，氣血兼顧，可增強養血、活血之功。現代研究發現川芎-當歸能夠增加大腦血流，為治療缺血性腦血管病的核心組合，其配伍使用能起到協同增效的作用[17]。“川芎-丹參”藥對為活血化瘀類復方中藥常見的組合，其中川芎性溫，入心經，可上行頭目，為血中之動品，丹參，性微寒，主入心、肝經，為血中之靜品，兩者相伍，靜中有動，使人體氣血運行流暢，廣泛用于心腦血管疾病的治療，臨床研究發現其有效成分可以共同發揮調節脂代謝、減輕血管內皮損傷、保護神經等作用[18-19]。

3.3 關聯規則及核心處方分析

關聯規則顯示黃芪-川芎支持度最高，川芎、黃芪為經典益氣活血藥對，黃芪補脾肺氣、生津養血，川芎活血化瘀，行氣通滯，氣為血之帥，血為氣之母，兩者共奏益氣活血之效，使血脈通暢，氣血充沛。研究顯示黃芪與川芎配伍對藥物吸收有明顯的促進作用[20]，對治療腦卒中有一定防治作用[21]，明確益氣活血法在CCCI中的潛在配伍規律。3種藥物關聯規則支持度最高的為“川芎、當歸-紅花”，為補陽還五湯的組成，此組方意在活血通經，消除血脈瘀滯，使脈道通暢，本研究得出核心處方黃芪、川芎、當歸、紅花、丹參。其中川芎、當歸、紅花、丹參雖都為活血類藥物，但又各有不同。川芎為血中之氣藥，一方面可以助血行，另一方面可治療CCCI引起的頭痛；當歸長于補血，為補血圣藥；丹參主要走血分可以“破宿血，補新血”，能夠祛瘀生新，并具有清心除煩的功效，可治療CCCI伴隨的失眠、易怒、心煩等癥狀；紅花，輕靈上浮，走氣分，善于疏通頭部瘀血，四藥相合，祛瘀不傷正，養血不留瘀。黃芪升陽益氣，一方面，可以促進血行，并能生血，另一方面，CCCI患者常有頭暈、疲倦等癥狀，黃芪可以升陽，去除疲倦及氣虛下陷導致的頭暈等癥狀，黃芪配伍眾多活血藥全方共同起到益氣活血、疏通腦絡之效。

4 總結

本研究通過梳理文獻，總結目前治療CCCI的中成藥使用情況，并通過數據挖掘，篩選口服中成藥治療CCCI的主要證型、高頻藥物及高頻藥對等，總結口服中成藥治療CCCI的用藥規律，以期為治療CCCI和新藥研發提供參考。但是本研究僅對治療CCCI的中成藥進行用藥規律分析，未對古代經典名方和名家經驗進行挖掘，故存在一定局限性，在后續研究中將進一步完善，并引入更加多元的現代數理統計學方法，進行更加翔實的挖掘分析，為全面系統展示中醫藥治療CCCI提供參考。