河北省眼科醫院眼科544 例藥品不良反應分析及風險防控

曹曉祿 賈佩佩 李宏梅 韓 瑜 段 羽 楊贊章 韓龍輝 喬秀蓮

1.河北省眼科醫院糖尿病眼病科，河北邢臺 054001；2.河北省眼科醫院藥劑科，河北邢臺 054001；3.河北省沙河市人民醫院眼科，河北沙河 054100；4.河北省眼科醫院檢驗科，河北邢臺 054001；5.河北省眼科醫院重點實驗室，河北邢臺 054001

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應[1]。隨著社會的快速發展與電子產品的普及，眼科疾病越來越多見。眼科用藥也隨之增多。無論是眼科局部用藥或全身用藥，均有可能會引起藥品不良反應，目前被重視程度遠遠不夠。一旦發生藥品不良反應，可能會誘發新的疾病或者加重原有病情，嚴重影響患者生命健康。本研究通過對眼科ADR 報告進行回顧性分析，旨在探究眼科ADR 的發生規律與特點，為有效避免或減少ADR 的發生提供策略，為眼科合理用藥和風險防控提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2018 年1 月至2022 年12 月河北省眼科醫院眼科門診與住院上報到藥品不良反應監測信息系統中的ADR 報告數據，根據《國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應報告監測和工作手冊》中的關聯性評價分析方法，將評價為“肯定”“很可能”及“可能”的報告納入研究。本研究經河北省眼科醫院倫理委員會批準（2023LW02）。

1.2 判定標準

嚴重ADR[1]是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件。

1.3 研究方法

回顧性分析眼科藥品ADR，使用Excel 軟件處理數據，將發生特點、藥品劑型、臨床表現、排名前5 位藥品和嚴重ADR 進行統計評價，同時分析臨床使用中可能存在的用藥風險，并探討相應防控措施。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 基本情況 本研究統計結果，共544 例ADR報告，其中男290 例，女254 例，男女比例為1.1∶1。

2.1.2 報告科室分布544 例ADR 報告中，門診210 例（占38.6%），住院334 例（占61.4%）。

2.2 發生ADR 的年齡分布

患者年齡范圍為1 個月～84 歲，平均（40.76±25.19）歲。發生ADR 患者年齡段分布（表1）。

表1 發生ADR 患者的年齡分布

2.3 發生ADR 的藥物劑型分布

544 例ADR 報告中，排名第1 位的藥物劑型為注射劑，共233 例（占42.8%）。發生ADR 的藥物劑型分布見表2。

表2 發生ADR 的藥物劑型分布

2.4 發生ADR 前5 名藥品情況

ADR 發生例數排名前5 的藥品情況（表3），以熒光素鈉注射液最多。

表3 發生ADR 的前5 名藥品及臨床表現

2.5 發生嚴重ADR 的藥品情況

嚴重ADR 共42 例，20 例由注射劑引起，其中10例為中藥注射液；有14 例為含激素滴眼液/眼膏引起。發生嚴重ADR 例數與臨床表現見表4。

表4 發生嚴重ADR 藥品及臨床表現

3 討論

在年齡方面，各年齡段均可能發生ADR，＞50 歲中老年人與10 歲以下兒童發生率較高。由于兒童正處于快速生長發育的特殊時期，胃腸道、肝臟、腎臟等器官系統發育不完善，對藥物敏感性較強，抵御外界侵襲能力較差[2]，因此更易出現ADR。中老年人代謝、排泄器官功能減退，藥物在體內蓄積無法正常排泄，導致血藥濃度升高，同時，中老年人常合并較多基礎疾病，聯合用藥較多，不同藥物之間可能存在藥物相互作用，導致ADR 發生率增加[3]。因此，對于兒童與中老年人用藥應特別予以重視，謹慎選擇藥物，嚴格按說明書用法用量使用，并加強臨床用藥監護。

在藥物劑型方面，注射劑發生ADR 比例最高。2022 年度國家ADR 監測年度報告也顯示，注射劑報告例數最多，占55.1%[4]。靜脈用藥由于直接進入血液循環并迅速分布于全身組織，而極大地增加了ADR的發生概率[5]。與此同時，靜脈給藥因配伍作用、溶媒選擇、藥物穩定性、給藥速度等問題，也會引起ADR發生比例升高，需引起臨床重視[6]。排在第二位為滴眼液，引起ADR 的可能原因有：第一，藥物本身理化性質引起局部ADR[7]；第二，滴眼液中的某些輔料例如防腐劑，會引起角膜上皮損害，眼表毒性或干眼等ADR[8]；第三，將滴眼液滴入結膜囊后，多數會被結膜血管吸收，少數會從鼻淚管流入鼻腔，再由鼻黏膜吸收進入全身循環，從而引起全身性ADR[9]。

在發生頻次方面，發生ADR 例數最多的是熒光素鈉注射液，與文獻報道一致。熒光素鈉為診斷用藥，對正常角膜等上皮無法染色，但能將損傷的角膜上皮染成綠色，從而可顯示出角膜損傷、潰瘍等病變[10]。當流經小血管時，能在紫外線或藍色光激發下透過較薄的血管壁和黏膜呈現綠色熒光，從而顯示小血管行徑和形態等，可供眼底血管造影和循環時間測定[11]。有研究報道，眼底熒光血管造影ADR 的發生與年齡、既往史及患者的心理因素密切相關，其具體發生機制尚不明確，考慮主要與藥物過敏反應、精神緊張、迷走神經興奮有關[12]。由表2 可知熒光素鈉注射液發生ADR 主要以皮膚及附件損害與胃腸道反應為主，涉及25例次，占78.1%，因此使用中要密切注意患者皮膚表面的異常變化，例如皮疹、瘙癢、皮膚發紅與胃腸道反應例如惡心、嘔吐[13]。同時，也有報道熒光素鈉注射液出現過敏性休克甚至死亡的ADR，應注意嚴重ADR。ADR 多出現于給藥后15～30 min，護士應加強巡視，密切關注患者的輸液反應，以便及時處理。

在42 例嚴重ADR 中，有14 例為含糖皮質激素眼用制劑引起，包括妥布霉素地塞米松滴眼液、復方硫酸新霉素滴眼液、地塞米松玻璃體內植入劑、氟米龍滴眼液和妥布霉素地塞米松眼膏。含激素眼用制劑會引起眼壓升高，持續升高的眼壓會造成青光眼性視神經損害和視野丟失[14]，嚴重威脅著人類的視覺健康。醫院ADR 監測室與青光眼科協作管理，將眼壓超過40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），按嚴重ADR 處理。眼壓升高的發生風險與用藥頻率、用藥劑量、治療時間呈正相關[15]；使用強效糖皮質激素制劑更易發生眼壓升高不良反應[16]。開角型青光眼、糖尿病、近視、兒童[17]、老年人都是激素高反應人群[18]。對于高風險用藥與高反應人群，均應定期監測眼壓。眼壓升高通常發生在治療后的2～6 周，亦可發生在治療的任何時間。糖皮質激素引起的眼壓升高多是可逆的，停藥后1 個月內眼壓可恢復正常，停藥后眼壓仍高者，可使用降眼壓藥治療，少數患者治療無效時，需行抗青光眼手術[19]。本研究14 例嚴重ADR 中，有7 例為12 歲以下兒童，在就診時應加強對兒童家長進行用藥教育，囑其密切觀察兒童用藥后眼部情況，若有眼脹眼痛表現，應立即就診。

在42 例嚴重ADR 中，有10 例為中藥注射劑引起。近年來，中成藥在臨床上使用越來越廣泛，但由于中藥注射劑成分復雜，純度不夠、質量不穩定等因素，容易導致不良反應[20]。研究發現，中藥注射液不合理使用，包括超適應證使用、單次用藥劑量過大、溶媒用量不當、配伍禁忌、溶媒選擇不當、連續用藥時間過長、重復用藥、滴速過快等，均是產生不良反應的重要因素[21]。在臨床使用時，醫師應嚴格掌握適應證，避免不必要的使用，使用后應沖管；藥師應開展藥學查房，提高藥學服務質量，同時加強醫囑點評，規范中藥注射劑臨床使用，提高用藥合理率[22]。

在42 例嚴重ADR 中，有5 例為甲潑尼龍琥珀酸鈉導致轉氨酶升高。根據《藥物性肝損傷診治指南》[23]，藥物性肝損傷是最常見和最嚴重的藥品不良反應之一。本研究中5 例嚴重ADR 患者，應用甲潑尼龍琥珀酸鈉后ALT 均發生大程度升高，最低158 U/L，最高達773 U/L。甲潑尼龍導致肝損傷的具體機制尚不明確，但有專家認為可能與免疫過敏和非過敏（代謝）反應有關[24]。提示醫師在使用甲潑尼龍琥珀酸鈉時，應全面評估發生肝損傷的可能性，尤其是自身免疫性肝病患者、肝功能異常者、同時應用其他易引起肝損傷藥物者，有可能會發生肝功能進一步惡化的危險[25]。因此，建議在激素使用前后都要對患者肝功能進行監測，以評價激素對患者肝功能的影響。

綜上所述，眼科ADR 主要發生于老年與兒童患者，注射劑是引起ADR 的主要劑型，造影時應特別注意熒光素鈉注射液引起的不良反應。本研究發現多個嚴重ADR 風險信號，含激素眼用制劑引起高眼壓、甲潑尼龍引起肝損傷、中藥注射劑導致嚴重不良反應。通過本研究，了解眼科ADR 發生規律與特點，對保障患者用藥安全，促進藥物合理應用具有積極意義，并為以后更好、更安全地指導臨床用藥提供循證依據。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。