68Ga-PSMA-11-PET/ CT 在診斷前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用進展

鄭楊煌 楊嘉鑫 施鴻金 王海峰 左毅剛 王劍松 張勁松

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科 云南泌尿研究所，云南昆明 650101

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性第二大常見癌癥[1]。準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期能夠評估患者預(yù)后、復(fù)發(fā)風(fēng)險和實施挽救性治療的可能性。計算器斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在診斷PCa 伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastases，Lnm）方面準(zhǔn)確率低[2-3]。近年來，鎵-68標(biāo)記前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描（68Ga-prostate-specific membrane antigenpositron emission tomography/computed tomography，68Ga-PSMA-11-PET/CT）廣泛應(yīng)用于PCa 的臨床診斷。在檢測PCa 相比傳統(tǒng)影像學(xué)能夠提高約27%準(zhǔn)確率[4]。與膽堿試劑比較，68Ga-PSMA-11 檢測PCa 伴Lnm 有著更高的檢測率[5]。

目前，基于68Ga-PSMA-11-PET/CT 在診斷PCa中具有高準(zhǔn)確率，使得該項技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床研究。例如在診斷PCa 伴Lnm 中具有高特異度；在生化復(fù)發(fā)患者中能識別常規(guī)影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的病灶，擴大放射治療區(qū)域；然而該項檢查技術(shù)在危險分層不同的PCa 患者中，呈現(xiàn)出不同的靈敏度；與其他示蹤劑比較，在診斷去勢抵抗性PCa 中存在漏診問題；在神經(jīng)節(jié)、其他癌癥等中存在異常顯像點。本文的主要目的是圍繞68Ga-PSMA-11-PET/CT 在診斷PCa、生化復(fù)發(fā)、制訂放療計劃、非Lnm 顯像點方面展開敘述，同時與其他示蹤劑比較，68Ga-PSMA-11-PET/CT 的診斷準(zhǔn)確率。

1 68Ga-PSMA-11-PET/CT 原理

68Ga-PSMA-11-PET/CT 是將68Ga 標(biāo)記于PSMA上，通過PET 檢測68Ga-PSMA-11 在全身組織分布情況進而識別存在68Ga-PSMA-11 所攝取的組織。PET在臨床應(yīng)用中主要反映身體生物代謝反應(yīng)，但不能準(zhǔn)確定位到具體的解剖部位。利用68Ga-PSMA-11-PET與CT 組合，兩種圖像優(yōu)勢互補，能在獲得精準(zhǔn)解剖定位的同時了解生物代謝信息。

PSMA-PET 通過放射性元素配體標(biāo)記PSMA 對PCa 病灶進行顯像。其中PET 是由不同材料的閃爍體排列成多變形陣列的探測器組成。其原理如下（圖1）。PSMA 也稱為谷氨酸羧肽酶Ⅱ、N-乙酰α 連接酸性二肽酶、葉酸水解酶，是一種屬于M28 肽酶家族的Ⅱ型跨膜糖蛋白[6]。PSMA 在PCa 所有腫瘤階段均呈現(xiàn)高度表達狀態(tài)，其表達水平隨著腫瘤級別、激素抵抗、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移而升高[7]。目前研究最多的示蹤劑是以PSMA 為標(biāo)靶的小分子配體，這類小分子配體與PSMA 受體有很高的親和力。通過內(nèi)化機制（圖2），可在PET/CT 上觀察到腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)該配體的攝取。其代表配體68Ga 具有良好的藥代動力學(xué)特征且容易制備，因此得到廣泛的應(yīng)用[7]。

圖1 PET 工作原理

圖2 前列腺癌細(xì)胞攝取68Ga-PSMA-11

含有發(fā)射正電子的放射性同位素靶向示蹤劑（例如，小分子、肽等）注射到受試者體內(nèi)。放射性同位素通過發(fā)射正電子（β+）發(fā)生衰變，正電子隨后行進一小段距離并與電子（β-）發(fā)生湮滅，進而產(chǎn)生兩個511千電子伏特的光子（γ 射線）[8]。通過觀察多個發(fā)生湮滅過程計算其位置，產(chǎn)生的電信號被轉(zhuǎn)換成正弦圖并重建成斷層圖像。這些圖像反映了示蹤劑在受試者中的分布。

2 68Ga-PSMA-11 在診斷PCa 伴Lnm 中的應(yīng)用

2.1 68Ga-PSMA-11 在診斷原發(fā)性PCa 伴Lnm 中的應(yīng)用

MRI 目前是檢測PCa 是否有Lnm 的首選方法，研究表明，68Ga-PSMA-11-PET/CT 相比MRI 在診斷上具有更高的靈敏度和特異度[2]。Wang 等[9]meta 分析表明，68Ga-PSMA-11-PET/CT 相比MRI 在診斷PCa伴Lnm 中的靈敏度較高（71.0%vs 40.0%）。Arslan 等[10]在一項以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)的研究中發(fā)現(xiàn)，68Ga-PSMA-11-PET/CT 在診斷PCa 的前列腺外侵犯對比MRI 同樣具有更高的靈敏度（62.5%vs 56.2%）。然而，進一步研究發(fā)現(xiàn)，在危險分層不同的PCa 患者中，68Ga-PSMA-11-PET/CT 在診斷PCa 伴Lnm 中具有優(yōu)異的特異度（表1），但靈敏度不高。考慮與納入患者的危險分層等級、術(shù)者切除淋巴結(jié)時的主觀因素及PET/CT 顯像儀器空間分辨率差異相關(guān)。目前，68Ga-PSMA-11-PET/CT 靈敏度不高問題仍未得到改善，故通過68Ga-PSMA-11-PET/CT 檢查替代淋巴結(jié)清掃術(shù)的爭議一直存在。

表1 68Ga-PSMA-11-PET/CT 在危險分層不同的PCa 伴Lnm 中的診斷表現(xiàn)

2.2 68Ga-PSMA-11 與其他放射性示蹤劑比較

不同的示蹤劑在檢測PCa 中具有獨特表現(xiàn)。目前，示蹤劑除了68Ga-PSMA-11，還有18氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG），11碳-膽堿（11C-Choline），18氟-膽堿（18F-Choline），18氟-氟氯煙酸（18F-Fluciclovine）等。前列腺特異性抗原（prostates pecific antigen,PSA）的數(shù)值與PET/CT 的檢測率有關(guān)。在低PSA 值水平（PSA＜0.5 ng/ml），高陽性檢測率意味著能使患者更早得到治療。對于膽堿類放射性標(biāo)志物，其主要限制是低PSA 值水平（PSA＜1 ng/ml）時所呈現(xiàn)的低陽性檢測率。對于PSA＜1.5 ng/ml，有研究表明，68Ga-PSMA-11對比11C-Choline 具有更高的PCa 伴Lnm 診斷率，而當(dāng)PSA＞1.5 ng/ml，兩者差異不大[18]。當(dāng)PSA≤2.0 ng/ml，68Ga-PSMA-11 對比18F-Fluciclovine 在檢測PCa 復(fù)發(fā)和Lnm 中均具有更高的診斷率[19]。因此，不同的核醫(yī)學(xué)中心共同認(rèn)為應(yīng)將膽堿類放射性標(biāo)志物PET/CT 用于PSA ＞1 ng/ml 的情況。此外，18F-Choline 對比68Ga-PSMA-11，68Ga-PSMA-11 能更清晰地顯示Lnm病灶。Jilg 等[5]研究表明，68Ga-PSMA-11 對淋巴結(jié)檢測效果優(yōu)于18F-Choline，淋巴結(jié)長軸直徑和短軸直徑分別為（6.3 mm vs 11.2 mm）、（6.9 mm vs 7.4 mm）。雖然膽堿類示蹤劑是第一批用于PCa 檢測藥物，但與68Ga-PSMA-11 比較，不論是在檢測PCa 或PCa 伴Lnm 或骨轉(zhuǎn)移方面準(zhǔn)確度均較低[20]。

目前普遍認(rèn)為在原發(fā)性PCa 診斷和分期方面，68Ga-PSMA-11 較18F-FDG 更為準(zhǔn)確[21]。然而68Ga-PSMA-11 在檢測去勢抵抗性病變中靈敏度會降低，這意味著將遺漏更多的潛在性惡性病變[22]。而18F-FDG主要在識別一些呈現(xiàn)高糖代謝模式的癌組織，如去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）中有獨特作用。Wang 等[23]在一項試驗中納入37 例患者分別接受18F-FDG 和68Ga-PSMA-11 所標(biāo)記的PET/CT 檢查，在檢測到的114 個病灶中33 個為PSMA 陰性和FDG陽性。PSMA 陰性和FDG 陽性意味著PSMA 未能成功顯示出PCa 伴Lnm 病灶，其最終轉(zhuǎn)歸為預(yù)后不良。在感染病灶中，如脊柱感染、糖尿病足感染、假體周圍感染等同樣存在18F-FDG 攝取現(xiàn)象，這使得在臨床應(yīng)用中，對于合并多種疾病的PCa 患者難以區(qū)分腫瘤、感染或炎癥病灶[24]。

總之，68Ga-PSMA-11-PET/CT 能夠提高診斷PCa伴Lnm 的準(zhǔn)確率，其在檢測PCa 骨轉(zhuǎn)移中同樣高于18F-FDG，11C-Choline，18F-Choline[25]。但68Ga 目前還存在著高正電子能量導(dǎo)致低圖像信噪比、較短的半衰期等缺陷。同時PET/CT 高昂的檢查費用且檢查過程中釋放大量的電離輻射尚不能忽視。

3 68Ga-PSMA-11-PET/CT 在生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）患者中的運用

根治性前列腺切除術(shù)后，20%～40%的PCa 患者出現(xiàn)PSA 復(fù)發(fā)，其中大多數(shù)會發(fā)生盆腔Lnm[26]。通常施行根治性前列腺切除術(shù)后，PSA 值可降至0.2 ng/ml 以下。若連續(xù)兩次PSA 值≥0.2 ng/ml 或根治性放療后，PSA 值高于放療后最低點2 ng/ml，臨床上常將此定義為PSA 復(fù)發(fā)或BCR。有研究表明，血清總PSA 值與68Ga-PSMA-11-PET/CT 陽性呈現(xiàn)一定的關(guān)系，PSA值越高，PET/CT 陽性率越高[27]。當(dāng)0.5 ng/ml≤PSA＜1.0 ng/ml、PSA≥5.0 ng/ml、PSA＞10 ng/ml 時PET/CT陽性率分別為71%、94%、99%[27-29]。在BCR 患者中，Calais 等[30]在一項研究中指出，區(qū)分PET/CT 是否陽性的PSA 值中位數(shù)為0.48 ng/ml。與之相似的一項研究表明，其PSA 值中位數(shù)為0.52 ng/ml，而區(qū)分BCR 伴Lnm，其PSA 值中位數(shù)為1.83 ng/mL[31]。比較有趣的是Gleason 評分（Gleason score，GS）作為PCa 病理分級和預(yù)后風(fēng)險分組的指標(biāo)之一，GS 與PSA 倍增時間、PET/CT 陽性與否無關(guān)，僅與TNM 分期相關(guān)[32]。上述研究中PSA 值能在一定程度上反映PET/CT 陽性率，但缺乏相應(yīng)的病檢結(jié)果驗證，其可靠性還需更多的臨床研究證實。在設(shè)備條件有限的醫(yī)療機構(gòu)，PSA 值的大小可輔助判斷是否存在Lnm。

4 68Ga-PSMA-11-PET/CT 在放射治療中的運用

傳統(tǒng)上常通過“Partin Score”或“Roach 公式”或?qū)＜倚〗M（如RTOG 等值線圖）針對輻射體積的建議制訂放射治療計劃。68Ga-PSMA-11-PET/CT 在制訂放射治療計劃中具有一定的指導(dǎo)意義。多項研究表明，通過68Ga-PSMA-11-PET/CT 檢查對患者的放射治療計劃改變率為16.5%～31.0%[33-34]。68Ga-PSMA-11-PET/CT在全覆蓋基于臨床靶體積所勾畫的治療區(qū)域外還能檢測出未被勾畫的治療區(qū)域，其盆腔淋巴結(jié)漏診率為7%[33]。在BCR 患者中所制訂的挽救性放射治療計劃方案中同樣存在盆腔淋巴結(jié)漏診的情況[30]。然而，根治性前列腺切除術(shù)后的治療會影響68Ga-PSMA-11-PET/CT 的檢測結(jié)果。如雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）會影響PSMA-PET/CT 呈陽性的概率。對于正在接受ADT 且PSA＞0.2 ng/ml 的患者，PET/CT 呈陽性的概率為90%[35]。此外，對激素敏感的轉(zhuǎn)移性PCa 患者，阻斷雄激素會降低PSMA 的強度。與此相反，對CRPC 患者進行ADT 會顯著增加PSMA 顯示強度和病灶檢測數(shù)量[36]。PSMA 表達會受到治療藥物影響，因此是否將68Ga-PSMA-11-PET/CT 作為制訂放射治療計劃的治療前檢查還需要更多的深入研究。

5 68Ga-PSMA-11-PET/CT 異常顯像點

在PET/CT 檢查中，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）常用于鑒別良惡性腫瘤及評估療效，其定義是指局部組織攝取的示蹤劑的放射性活度與全身平均注射活度的比值。正常組織中，68Ga-PSMA-11 在腎臟中攝取值最高（SUVmean：41.7），前列腺組織為低攝取（SUVmean：2.4）[37]。在實際應(yīng)用中，68Ga-PSMA-11 在神經(jīng)節(jié)中存在低攝取現(xiàn)象，準(zhǔn)確區(qū)分神經(jīng)節(jié)和淋巴結(jié)對于PCa 患者的后續(xù)治療具有一定的意義。Shi 等[38]在一項描述68Ga-PSMA-11-PET/CT 在神經(jīng)節(jié)中的百分比和攝取模式研究中表明，存在68Ga-PSMA-11 攝取陽性的神經(jīng)節(jié)攝取率分別為：頸神經(jīng)節(jié)（98.3%）、腹神經(jīng)節(jié)（95.8%）、骶神經(jīng)節(jié)（80.0%）。針對難以區(qū)分的神經(jīng)節(jié)和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，當(dāng)SUVmax 為4.1 時，識別PCa 伴Lnm 的靈敏度和特異度分別為88.4%、97.9%，準(zhǔn)確率可高達96.3%。在肉眼識別中，大部分PCa 伴Lnm 呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀和淚滴狀，而68Ga-PSMA-11 攝取陽性的神經(jīng)節(jié)以帶狀為主[38]。此外已有相關(guān)個案報道在應(yīng)用68Ga-PSMA-11-PET/CT檢查時所出現(xiàn)經(jīng)病理學(xué)證實為非Lnm 顯像點，如黑色素瘤、去勢治療期間骨轉(zhuǎn)移灶、乳腺癌、神經(jīng)鞘瘤等[39-42]。故在實際應(yīng)用中，若出現(xiàn)難以辨別的PCa 伴Lnm，可根據(jù)結(jié)節(jié)的形態(tài)結(jié)構(gòu)、SUVmax 作為輔助參考，但這一閾值可能受到PET/CT 掃描模型、掃描程序等的影響。

6 總結(jié)和展望

68Ga-PSMA-11-PET/CT 在檢測PCa、Lnm、骨轉(zhuǎn)移中相比傳統(tǒng)影像學(xué)或其他示蹤劑具有更高的準(zhǔn)確率。PSA 數(shù)值能在一定程度上協(xié)助68Ga-PSMA-11-PET/CT 診斷BCR 患者是否存在Lnm。68Ga-PSMA-11 與其他常用示蹤劑比較，在CRPC 或mCRPC 患者中仍存在漏診問題。目前，68Ga-PSMA-11-PET/CT 在診斷PCa 伴Lnm 中所表現(xiàn)的低靈敏度尚不能替代淋巴結(jié)清掃術(shù)。其神經(jīng)節(jié)的異常攝取，常常會給閱片者帶來一定的困難。未來隨著技術(shù)改革、更多臨床應(yīng)用研究的開展，68Ga-PSMA-11-PET/CT 或許能夠提高PCa診斷靈敏度從而替代淋巴結(jié)清掃術(shù)，讓PCa 患者能夠得到該項檢查所帶來的收益。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。