“天龍竭”論治方案對晚期特發性肺間質纖維化患者肺功能及血清涎液化糖鏈抗原-6、趨化因子18 的影響

陳 冰 楊春艷 付 義

1.昆明學院醫學院，云南昆明 650214；2.云南中醫藥大學附屬第三醫院呼吸病學危重癥醫學?？疲颇侠ッ?650011

特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性肺部疾病，近年來其發病率和死亡率呈逐漸上升趨勢。IPF 進展迅速，以彌漫性肺泡炎癥、間質纖維化、肺實質重塑為主要特征，臨床以呼吸困難進行性加重、肺通氣及彌散功能進行性惡化和運動能力減退為主要特征，預后不良，確診后生存率僅為3～4 年[1-3]。IPF 診療指南指出，將吡非尼酮和尼達尼布設為有條件推薦使用的藥物，可一定程度延緩IPF 患者病情進展[4]。目前，吡非尼酮和尼達尼布已成為新的臨床一線用藥，但對于晚期重癥患者能否真正獲益尚缺乏依據[5-6]。且由于較嚴重不良反應（胃腸道反應、疲勞、呼吸困難、體重下降等）及價格昂貴等因素影響藥物可及性[7-8]。由此可知，IPF 尤其晚期重癥階段是目前臨床較為棘手的難題，加強開展針對IPF的創新藥物研究具有重要意義,可望為IPF 防治提供新的有效手段。

單純現代醫學棘手的臨床問題是探究中醫藥作用優勢的著力之處，中醫藥研究于重大疑難疾病上深入和聚力更有意義。云南是我國最大的中藥、民族藥資源寶庫（6 559 種藥物），可望從中挖掘探究IPF效驗組方并明確其作用機制?！疤忑埥摺闭撝畏桨妇哂絮r明云藥特色，系針對IPF 的中醫干預方案，為國家臨床重點?？疲ㄖ嗅t肺?。﹥瀯莶》N診療方案，已納入臨床路徑管理。目前，依據臨床表現及影像學動態變化將IPF 分為早、晚兩期[9-10]。前期研究發現“天龍竭”方案應用于IPF 早期取得較理想療效[11-12]；在此基礎上聚焦于治療難度更大的晚期IPF，采用隨機同期對照試驗方法，通過觀察肺功能參數、高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）評分及涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）、趨化因子18（chemokine ccmotif ligand 18，CCL18）血清水平變化，進行綜合療效評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年1 月于云南中醫藥大學第三附屬醫院呼吸病學危重癥醫學?？凭驮\的晚期IPF 患者36 例，通過隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，各18 例。試驗組男13 例，女5 例；平均年齡（66.33±7.51）歲；平均病程（2.14±1.70）年。對照組男9 例，女9 例；平均年齡（64.44±7.11）歲；平均病程（1.83±1.62）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

采用隨機雙盲雙模擬對照臨床試驗方法，本研究經云南中醫藥大學第三附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，倫理號為[2019]倫審字（99）號。

1.2.1 診斷標準 參照《2018 年特發性肺纖維化臨床診斷指南》[13]診療標準：①排除已知其他原因的IPF（如結締組織病、藥物毒性、環境暴露等）；②高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）HRCT 呈普通型間質性肺炎表現；③肺活檢組織病理學分型結合HRCT 分型符合特定的組合。滿足①和②③中一項即可診斷。

1.2.2 納入、排除及脫落標準 納入標準：①符合《2018年特發性肺纖維化臨床診斷指南》[13]診斷標準；②HRCT符合以蜂窩肺、牽拉性支氣管擴張為主的晚期影像學表現；③年齡40～75 歲；④自愿參加此項研究，并簽署臨床試驗知情同意書。排除標準：①合并有嚴重的心腦血管、肝、腎和血液系統疾病，惡性腫瘤及嚴重精神疾病；②實驗室檢查有凝血功能障礙；③1個月內接受手術治療；④參加其他臨床試驗；⑤既往有吡非尼酮治療史；⑥試驗進行過程中不能配合進行必要檢查；⑦過敏體質，對試驗用藥過敏。脫落標準：①受試者自行聯合用藥對試驗結果評價產生較大影響；②受試者主動要求退出，或其他原因致試驗期間聯系中斷；③受試者在試驗期間因其他因素導致死亡。

1.2.3 治療方案 試驗組：采用“天龍竭”治療方案。1 付/d，代煎為150 ml/袋×3 袋，每次150 ml 于餐后溫服，3次/d，忌生冷，療程為3 個月。同時服用吡非尼酮模擬劑，膠囊內容為玉米粉。對照組：口服吡非尼酮膠囊（規格：100 mg×54 粒/盒），生產廠家為北京康蒂尼藥業有限公司，依據藥品說明書逐漸加量至每次600 mg，3 次/d，療程為3 個月。同時服用天龍竭模擬劑，內容為苦蕎湯。

以上“天龍竭”治療方案用藥及模擬劑均由云南省昆明市中醫藥制劑中心統一制備（GPP 認證，滇2010009HZ）。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 肺功能 統一使用德國耶格大型肺功能儀進行肺功能檢測，記錄每位受試者肺功能相關參數：肺總量（total lung capacity，TLC）、潮氣量（tidal volume，TV）、單次呼吸法一氧化碳彌散（diffusion capacity of carbon monoxide，DLCO）指數。以TLC、TV、DLCO 實測值占預計值的百分比（%）進行分析。

1.3.2 影像學 使用SIMENS AS128 64 排螺旋CT，統一層厚1.5 mm，依據HRCT 表現進行評分。

①分區：將雙肺以主動脈弓及右下肺靜脈層面分為上、中、下肺區，左右共計6 個肺區（圖1）[1]。

圖1 肺部分區示意圖

②評分：根據國際HRCT 分級積分方法，將各肺區纖維化評分值累加即為HRCT 評分。0～7 分為輕度；8～15 分為中度；16～23 分為重度；24～30 分為極重度[14]。肺纖維化評分標準為0 分：未見明顯間質性改變；1 分：有胸膜下垂直線影、胸膜下弧線影等小葉結構異常；2 分：出現小支氣管血管束周圍間質異常影、小支氣管血管束增厚、小葉輪廓變形、小葉間隔等表現；3 分：出現小葉形態異常伴小支氣管血管束周圍間質異常影，并且有＜10 mm 的蜂窩影；4分：上述基礎上蜂窩影范圍擴大到10～30 mm；5 分：小支氣管血管束周圍間質異常影，蜂窩影范圍＞30 mm，肺紋理顯示不清或消失。

1.3.3 血清標志物 取患者清晨空腹靜脈血，離心（3 500 r/min，r=15 cm，15 min，型號：TDZ4-WS）取上清液置于-80℃冰箱凍存，1 周內進行檢測，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法（KL-6 生產商：江蘇酶免實業有限公司，貨號：MM-1712H1，規格：96T；CCL18生產商：江蘇酶免實業有限公司，貨號：MM-0269H1，規格：96T），用標準曲線計算樣本中的KL-6（U/ml）、CCL18（ng/L）。實驗操作嚴格按照說明書進行。

1.3.4 安全性評價 試驗前后進行肝腎功能，心電圖，血、尿常規檢查。若受試者在試驗期間出現不良反應，詳細記錄其具體表現，判斷嚴重程度，并采取適當處理措施。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肺功能參數比較

治療前，兩組肺功能參數TLC、TV、DLCO 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TLC、TV 與治療前比較及組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組DLCO 較治療前升高，且試驗組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能參數比較（）

表1 兩組治療前后肺功能參數比較（）

注TLC：肺總量；TV：潮氣量；DLCO：單次呼吸法一氧化碳彌散。

2.2 兩組治療前后HRCT 評分比較

治療前，兩組HRCT 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組HRCT 評分與治療前比較及組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HRCT 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后HRCT 評分比較（分，）

注HRCT：高分辨率CT。

2.3 兩組治療前后血清KL-6、CCL18 水平比較

治療前，兩組血清KL-6、CCL18 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組治療血清KL-6、CCL18 水平較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組血清KL-6、CCL18 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清KL-6、CCL18 水平比較（）

表3 兩組治療前后血清KL-6、CCL18 水平比較（）

注KL-6：涎液化糖鏈抗原-6；CCL18：趨化因子18。

2.4 安全性評價

臨床研究過程中，對照組4 例服用吡非尼酮后表現為惡心、胃脘部隱痛等，停藥及保護胃黏膜治療后癥狀緩解。兩肝腎功能、心電圖及血尿常規檢查均未見明顯異常。

3 討論

IPF 系重大疑難疾病，關于其發病機制，免疫炎癥反應、成纖維細胞過度增殖活化與肺組織異常修復等觀點被廣泛認可[15-20]。此外，近年來對IPF 的認識聚焦于自噬、氧化應激、上皮細胞間質轉化及遺傳因素等[21-24]。目前，HRCT 和肺功能均是被強調的、不可或缺的臨床評價IPF 療效指標[25-26]。此外，免疫炎癥反應標志物KL-6、CCL18 可反映肺纖維化的活動度及預后，可作為臨床研究的觀察指標[27-30]。在臨床上，抗纖維化藥物是IPF 治療的一個重要環節，重點為早期干預、長程治療。值得警惕的是在關注療效的同時須注意副作用，尤其兩種抗纖維化藥物聯合應用時，需要衡量患者的風險獲益比。

IPF 歸屬于中醫“肺痹”“肺痿”范疇。肺痹始載于《黃帝內經》，《素問·痹論》曰“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺”“肺痹者，煩滿喘而嘔”，認為肺痹因生活失于調養，精氣內損，復感外邪積于胸中而致。肺痿病名始見于《金匱要略》，在《臟腑經絡先后病脈證治第一》篇言“息張口短氣者，肺痿唾沫”，在《肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》篇言“脈數虛者為肺萎”，對肺萎的病因、病機、證治、方藥進行了論述。IPF 病程呈鮮明的動態演變，臨證秉其衍變狀態分二期論治：早期主要病理表現為彌漫性肺泡炎，成纖維細胞增殖分化、膠原沉積，影像學以雙肺彌漫性磨玻璃影為主，可歸為“肺痹”狀態；晚期病理表現多見成纖維化后肺組織損傷，肺葉攣縮、彈性減退，影像學以蜂窩肺伴牽張性支氣管/細支管擴張最為典型，可歸為“肺痿”狀態。晚期患者多表現為稍動即喘，甚而不動亦喘，或咳，咯白色泡沫樣痰，神疲倦怠乏力，爪甲及口唇發紺，舌青暗苔白，脈沉細或澀等。治以溫補肺腎、化痰散結通絡為主，方以麻黃細辛附子湯合天龍竭化裁。

云藥特色創新組方“天龍竭”由迪慶香格里拉大花紅景天、文山三七、滇龍血竭組成，研究發現滇龍血竭通過調節IL-4/IFN-γ 失衡，抑制炎癥反應關鍵因子FIZZ1 在肺內的表達，從而有效減緩博來霉素誘發的肺泡炎及纖維化進程[31-32]；紅景天有顯著抗缺氧作用，可抑制TGF-β1誘導的A549 細胞凋亡，顯著抑制缺氧誘導的肺血管新生[33]。本研究證實“天龍竭”方案與吡非尼酮比較可顯著升高DLCO 指數，提示可改善彌散功能。此外，治療前后兩組HRCT 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示試驗所采取的兩個方案在改善晚期IPF 患者HRCT 方面均不理想，客觀反映出疾病晚期肺組織形態結構損傷難以逆轉，治療難度極大。在炎癥因子方面，“天龍竭”論治方案可降低血清KL-6、CCL18 水平，提示其具有調節免疫炎癥反應、穩定纖維化進程的作用。

綜上，“天龍竭”分期辨證論治方案緊扣IPF 核心病機，對晚期IPF 患者有較好效果，且治療過程中無明顯不良反應。此外，從醫療支出方面考慮，運用“天龍竭”方案治療IPF 所產生的治療費用遠低于服用吡非尼酮，可切實減輕患者醫療負擔。通過此研究有望豐富IPF 治療思路與方法，但鑒于本病發病機制復雜，療效研究還需進一步深入和完善。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。