王小琴分期論治糖尿病腎病經驗管窺

程 虹 王長江 鄒新蓉 薛 雪 王小琴

1.湖北省中醫院 湖北中醫藥大學附屬醫院 湖北省中醫藥研究院腎病科，湖北武漢 430061；2.湖北中醫藥大學第一臨床學院，湖北武漢 430061

糖尿病是一個嚴重威脅人類健康的全球性問題，2021 年全球糖尿病患者例數為5.37 億，預計到2050 年將有超過13.1 億人患有糖尿病[1]。在我國，成人糖尿病人數達1.41 億，患病率高達11.6%，接受規范治療的患者僅占32.9%，而能有效控制血糖的患者只有50.1%[2]。由于糖尿病治療的達標率和治療率較低，導致糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）發生率較高，DN 已成為我國終末期腎病的主要病因，由此帶來的心血管事件和死亡風險顯著增加[3-4]。西醫對于DN 主要以控制血糖及血壓、減少蛋白尿、調脂等為治療原則，對控制疾病進展作用有限。近年來，有關中醫藥防治DN 的研究報道越來越多，其在延緩DN 進程，降低心血管事件及全因死亡率方面有一定優勢[5]。

王小琴教授帶領的團隊前期研究發現中藥治療DN 能夠有效改善腎功能[6]。王小琴是國家中醫藥管理局中醫腎病重點學科、湖北省中醫院（湖北中醫藥大學附屬醫院）腎病科學科帶頭人，醫學博士，二級教授，主任醫師，博士生導師，全國首批優秀中醫臨床人才，第七批全國老中醫藥專家學術繼承人指導老師，湖北省第二屆醫學領軍人才。現將王小琴教授運用中醫藥治療老年DN 的學術經驗加以總結，以供同行參考。

1 病因病機

2 型糖尿病屬于中醫“消渴”范疇，而DN 作為2型糖尿病的常見微血管并發癥，在古代醫籍中沒有相應病名記載，多歸屬于“消渴”“水腫”“尿濁”“腎消”“癃閉”等范疇。“消渴腎病”作為DN 的中醫病名，由任繼學教授及南征[7]教授提出，并于2010 年正式收錄到《中醫藥學名詞》[8]，并沿用至今。《丹溪心法·消渴》對消渴進行了詳細闡述，喜飲水而進食不多，為上消屬于肺；飲水多而小便赤黃，為中消屬于胃；下消則尿液渾濁如膏狀，面色黑暗，體重減輕，責之于腎。然而，目前多數糖尿病患者起病并無上述表現，發病多隱匿。因此糖尿病的早期診斷、規范治療是預防DN 發生的關鍵，一旦進入DN，則預后欠佳[9-10]。王小琴教授根據消渴腎病臨床證候特點，參照DN 中西醫結合防治專家共識，將消渴腎病分為3 期[11]：早期，患者出現微量白蛋白尿，屬于Mogensen 分期Ⅰ～Ⅲ期，其病機主要為氣陰兩虛；中期，患者出現臨床蛋白尿，屬于Mogensen 分期Ⅳ期，其病機主要以脾腎虧虛，水濕淤血夾雜為主；晚期，患者出現腎功能不全，屬于Mogensen分期Ⅴ期，其病機則以脾腎陽虛，濕濁瘀血互結為主。

DN 是消渴病日久不愈發展的結果，《靈樞·本藏》中強調了本病發病基礎除與長期血糖控制不佳外，與素體腎虛密切相關，在消渴病早期普遍存在腎氣不足之象。DN 以老年人居多，隨著年齡的增長，人體臟腑功能日漸減退。脾為中土，化濕、生血，交通上下；腎為下焦，藏精，固元氣。如《壽世保元》記載：“腎水枯竭，不能運上，作消渴。”消渴日久，熱傷氣陰，久病入絡，氣虛血瘀，腎體受損。因此王小琴教授認為消渴病腎病早期脾腎虧虛，以氣陰虧虛為多見，陰虛血少，脈道澀滯，故常合并血瘀、氣滯等標實之癥。

隨著疾病的發展，DN 患者的體質由偏實到偏虛進展，表現為虛實夾雜，陰虛日久及陽，陽虛則無力推動氣血之運行，且陽虛溫煦不足，因此以脾、腎虛為主的同時，常夾以痰、濕、瘀。尤其老年人，體質素以脾腎虧虛為主，脾腎虛弱，傳送無力，水火之臟漸虧，木失調達，氣滯濕阻，濕蘊成痰，瘀血內生，以致變證。故消渴腎病中期，王小琴教授認為是以脾腎氣虛為主，濕、瘀夾互結之虛實夾雜之象。

DN 與“下消”頗為相似。病情持續進展，消渴腎病晚期，腎元虛衰，內生濁毒，從而加重腎元之衰敗，導致五臟氣血陰陽俱損，濁毒內蘊，痰飲、水濕、瘀血夾雜阻絡，變證叢生，甚則三焦壅塞，氣機逆亂，而成關格等危象。

2 治則治法

2.1 消渴腎病早期

由于消渴腎病早期多以氣陰兩虛為主，治療上王小琴教授以益氣養陰為主，活血化瘀為輔。方用參芪地黃湯加減，此方乃參、芪加六味地黃丸而成[12]。根據患者病情的不同，氣虛、陽虛用人參、黨參益氣溫陽，陰虛可用西洋參、太子參養氣護陰。以參、芪甘溫補脾腎之氣為君，《本草新編》提到，黃芪的味甘、氣微溫，能補充人體氣血，升降調節，有明顯的免疫調節作用，被視為一種重要的補氣藥物，人參與黃芪之間有相輔相成的作用，一起使用有利于滋養營衛而堅固腠理，還能夠健壯脾胃，消除痰食。生地、山藥、山茱萸、性涼滋腎健脾為臣，此為“三補”，補而滋陰無溫燥之虞。佐以丹皮、澤瀉、茯苓利水滲濕，此為“三泄”，利水而無傷陰之弊。現代研究證實參芪地黃湯具有抗炎、抗氧化應激、調節免疫等多種作用，在治療慢性腎病（chronic kidney-disease CKD）方面具有較好效果，其具有抗炎、有效抑制氧化應激反應、調節免疫等作用，可明顯改善DN 的癥候表現[13]。

2.2 消渴腎病中期

消渴腎病中期多由于脾、腎不足，脾氣、腎精日益消減，互致匱乏，日久痰、瘀、濕阻絡，易變他證。《三因極一病證方論》指出：“消渴，皆由精血走耗，津液枯乏，引飲既多，小便必利，寢衰微，肌肉脫剝，指脈不榮，精髓內竭，推其所因，涉內外與不內外。”在治療上王小琴教授認為應著眼于健脾益腎為主，祛濕、化瘀為輔，以阻變證。如從糖尿病到DN 的進展，與消渴-水腫-虛勞-關格的發展頗有相似之處，也是隨著病程的進展呈現出陰虛-陽虛-陰陽俱虛的過程[14]。

若此期患者無水腫，治以益腎健脾化濕，用補中益氣湯加減[15]。方中黃芪為君藥，其甘溫特性能入脾肺經，發揮補中益氣的功效。人參、炙甘草和白術作為臣藥，共助黃芪更好地發揮補氣健脾的效果。當歸作為佐藥調和氣血，其能夠養血和營，與人參、黃芪配合使用，達到補氣養血的效果。同時，白術的燥性可以與當歸的潤性相互補充，使脾胃功能得到調和。陳皮作為佐藥，能夠理氣和胃，協助其他藥物發揮補而不滯的效果。少量升麻和柴胡作為佐使藥，能夠升陽舉陷，疏通少陽之氣，使中焦氣機升降平衡。最后，炙甘草作為使藥，能夠調和諸藥，使整個方劑的功效更加協調。若患者大量蛋白尿、水腫，甚至腎功能受損，王小琴教授多選用實脾飲進行化裁，該方源自《重訂嚴氏濟生方》，主要具有溫陽健脾、行氣利水的功效，可以用于治療因脾陽不足、水濕內停引起的腹瀉便溏、尿少浮腫等癥狀[16]。此方以茯苓、大腹皮為君，利水消腫。白術、茯苓、甘草為臣，調脾虛，制附片、干姜、草果以制脾寒，木香、厚樸行氣利水，木瓜酸溫行水利濕。氣虛則水停，氣滯則水滯，王小琴教授鑒于此方補氣之力不足，行水之力較盛，有傷正之弊，常在此方中重用黃芪、黨參補氣，以遵“氣行則水行”之意。正如《刪補名醫方論》提到，實脾飲具有強大的導水利氣作用，尤其是對于那些陰水寒勝而氣不虛的患者來說，更是最佳選擇。

年老體衰、脾虛日久，陰濕之邪最為難解，阻遏氣機，清濁反作，“血不利則為水，水不利則為血”，濕、瘀相互羈絆，非活血、祛濕之品難當其任[17]。王小琴教授認為須加當歸、川芎、丹參、益母草活血祛瘀之屬，以防病漸入絡。配以蒼術、白術性溫健脾燥濕，蒼術具有發汗、健脾的作用，而白術則具有補中益氣、除濕的作用，白術在除濕方面的功效更強。正如《本草通玄》記載，卑監之土指脾胃虛弱、濕氣較重，更適合使用白術來培補脾胃、除濕。而敦阜之土是脾胃功能正常或稍有濕氣的情況，這時使用蒼術來平調脾胃更為合適，兩者常相須為用。

2.3 消渴腎病晚期

隨著病情進展到晚期，正氣已虛，濁毒內生，瘀水互結，如油入面，膠結難化，預后多不佳。此期益腎健脾，化濕泄濁。王小琴教授常用湖北省中醫院腎病科協定方CKD1 號方聯合腎元顆粒。CKD1 號方由黃芪、黨參、炒白術、茯苓、熟地、炒白芍、當歸、川芎、積雪草、砂仁和炙甘草組成。此方以黃芪、黨參為君，以達補氣健脾之效。白芍、白術、茯苓健脾祛濕，為臣藥；熟地、當歸、川芎養血活血，積雪草有利濕消腫之功，共為佐藥。《名醫別錄》記載“積雪草，無毒，生荊州”，是楚地常用藥材。現代研究證實DN 由于高糖刺激，導致活性氧的過度產生，氧化和炎癥互相影響從而導致不良結局[18]。積雪草具有保護足細胞、抗腎纖維化、抗氧化和免疫調節的作用[19]。砂仁行氣利濕，炙甘草調和諸藥為使。腎元顆粒乃王小琴教授所創的院內制劑，該方以黃芪為君，益氣健脾生血；以淫羊藿為臣，取其溫腎化氣；以酒大黃為佐使，活血祛瘀，蕩滌濁毒之力。其能夠通過調節Klotho 基因的表達來產生其治療效果，最終改善DN 動物模型和CKD 患者的腎功能和鈣磷代謝[6，20-21]。

3 驗案舉隅

患者，男，61 歲，因“口干多飲10 年余，間斷雙下肢水腫半年”，于2023 年4 月12 日至湖北省中醫院腎病科門診就診。患者10 年余前因口干多飲診斷為“2 型糖尿病”，有高血壓病史5 年余，長期予以控制血糖、血壓，調脂等對癥治療。近半年來，患者出現雙下肢水腫，未行特殊診治。近1 周，自覺水腫加重，尿中泡沫明顯增多。刻下癥：雙下肢水腫，尿中泡沫，活動后感乏力，時有惡心，口苦，睡眠不佳，夜尿1 次，大便可，舌紅，苔黃膩，脈弦細。查尿液示尿蛋白（3+），尿隱血（-）；尿蛋白定量：2.9 g/24 h；血生化檢測示白蛋白30 g/L，血肌酐377 μmol/L。西醫診斷：DNⅤ期，中醫診斷：消渴腎病晚期，證屬脾腎虧虛，痰濕血瘀。治法：健脾補腎、活血祛瘀、清熱化痰。處方：黨參15 g、炒白芍15 g、炒白術15 g、茯苓15 g、黃芪30 g、當歸15 g、川芎10 g、積雪草30 g、黃連6 g、姜半夏10 g、竹茹10 g、炒枳實10 g、陳皮10 g、甘草10 g、酒黃芩10 g、遠志10 g，兩日1 劑，飯后溫服，連續15 劑。2023 年5 月10 日二診：患者惡心、口苦明顯改善，時有口干，足部怕冷，飲食睡眠改善，夜尿1 次，大便可。舌紅，苔薄黃，脈細軟。復查尿液示尿蛋白（2+），尿隱血（-）。處方：黃芪30 g、太子參15 g、生地黃15 g、山藥20 g、酒萸肉15 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、丹皮10 g、巴戟天20 g、杜仲15 g、薤白15 g、紅花10 g、赤芍15 g、當歸15 g、川芎10 g、菟絲子20 g、車前子15 g、柴胡10 g、黃芩10 g、積雪草30 g。上方15 劑，水煎服，兩日1 劑，飯后溫服。2023 年6 月7 日三診：患者諸癥明顯改善，偶有腰痛，夜間多夢，大便干，余未訴特殊。舌紅，苔薄黃，脈軟。復查尿液分析示尿蛋白（2+），尿隱血（-），腎功能：血肌酐285 μmol/L。上方去丹皮、茯苓、澤瀉，加寄生15 g、酸棗仁15 g、知母10 g，中藥15 付。2023 年7 月5 日四診：一般情況可，繼服15 劑。

按語：患者消渴病10 年余，長期血糖控制不佳，逐漸出現蛋白尿和腎功能減退，屬于中醫消渴腎病范疇。王小琴教授在治療過程中，積極控制血糖血壓，降蛋白尿，抗血小板聚集等原發病，同時參西衷中。患者屬于消渴腎病晚期，初診時乏力，時有惡心，舌苔黃膩，是脾腎虧虛，濁毒瘀血，膽郁痰熱證，王小琴教授在湖北省中醫院腎病科慢性腎衰協定方基礎上聯合黃連溫膽湯加減。方中黃芪、黨參補氣健脾為君藥；陳皮、白術、茯苓、枳實健脾行氣祛濕，助君藥以健生痰之源故為臣藥；黃連清熱燥濕，半夏、竹茹降逆合胃化痰，當歸、川芎、白芍養血活血，積雪草有利濕消腫泄濁之功，共為佐藥。炙甘草調和諸藥為使。王小琴教授在治療DN 時，非常注重使用黃芪。黃芪是一種具有多種功效的中藥材，其味甘，歸脾、肺經，具有補氣升陽和生津養血之功效。《名醫別錄》記載黃芪：“補丈夫虛損，五勞羸瘦。”其以補氣見長，補氣以健脾，脾氣充足則水谷精微可以正常轉輸，脾氣統攝作用正常發揮則精微物質不至漏于體外，還具有生津止渴之功。現代藥理學發現黃芪的主要活性成分在抗炎、調節糖脂代謝等方面發揮對DN 的干預作用[22]。

CKD1 號方是湖北省中醫院腎病科治療慢性腎衰協定方，治以益腎健脾，化濕泄濁。黃連溫膽湯出自《六因條辨》，其由二陳湯為基礎加減，主治膽胃不和，痰熱內擾，對于濕熱中阻諸證療效頗佳，該患者初診時突出癥狀為惡心，納食不佳，舌苔黃膩等中焦濕熱之象，濕熱內阻，脾氣不得運，胃氣逆行。黃連溫膽湯在腎病中應用廣泛，有研究表明其可降低血肌酐、尿素氮、白細胞介素-17、腫瘤壞死因子-α 等從而改善腎功能，且可以有效降低糖耐量受損患者屬濕熱蘊脾證的血糖、腰臀比、體重指數，調節血脂，改善胰島素抵抗等[23-25]。二診時，患者濕熱已清，藥到則止，此時患者主要表現為氣陰兩虛兼血瘀濕濁為主，王小琴教授認為消渴腎病晚期多氣血陰陽俱虛，瘀水濁毒互結，故調整處方為參芪地黃湯益氣養陰，補腎健脾，合桃紅四物活血化瘀，并佐以薤白、菟絲子、巴戟天等溫陽行氣之藥物，是以陰中求陽，陽中求陰，另菟絲子可改善DN Ⅲ期微量蛋白尿漏出情況[26]。三診時，患者水腫等諸癥改善，腰痛加用寄生，睡眠不佳合用酸棗仁湯等對癥處理。四診時，患者一般情況穩定，繼續守方以鞏固療效。王小琴教授認為，消渴腎病患者臨床癥狀多且易變，不同時期，癥狀亦有區別，處方遣藥時當先抓主證，臨證思變。同時王小琴教授認為DN 為慢性疾患，合并多系統并發癥，口服藥物多，故中藥使用時多囑咐患者兩日一劑，療效上應徐徐圖之，同時也減輕患者胃腸道及經濟負擔。

4 結語

由于DN 患者病程長，并發癥多，涉及泌尿、循環、神經、消化等眾多系統，治療需要面對如此多的并發癥一一進行治療，加上其藥物可能存在的副作用和藥物之間的互相影響，直接影響了患者治療的積極性和依從性。尤其老年人群常患有多種疾病，同時服用多種藥物，易健忘，病程長，易出現并發癥等，導致患者依從性差或者不耐受的情況時有發生，在一定程度上影響了患者的生活質量和生存狀態。

中醫藥的整體觀和辨證論治的個體化治療為DN的治療提供了良好的契機，無疑是多學科管理中的重要一環。中醫藥由于其“簡、驗、便、廉”的優點，著眼于整體的調節的特點及多靶點的治療，中醫藥在DN 的治療中已顯示出獨特的優勢。《醫方考》指出，消渴的癥狀可以通過三焦的判斷來確定，病情有虛實之分，而且變化多端，治療也各有不同。所以DN，一是要針對本病進行治療，二是要安撫未受邪之地，以防變證。究其根本，以脾、腎虛損為主，濕、瘀夾雜其中，或有氣虛，或有陰虛，或有濕瘀，根據不同時期的發病特點，或清熱、或化濕、或祛瘀，各有側重，既可相熔于一爐，亦可單獨擇機使用，以期為DN 的中醫藥治療提供一點借鑒。

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