血清血管內皮生長因子及趨化因子CXC配體12對2型糖尿病并發微血管病變的預測價值

李雪倩,禚映辰,李 婷,陳 珂

(1.西安交通大學第二附屬醫院,陜西 西安 710004;2.西安交通大學第一附屬醫院,陜西 西安 710061;3.商洛市中心醫院,陜西 商洛 726000)

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是內分泌科常見的一種慢性臨床綜合征,遺傳和環境因素均可能引起[1-2]。全球8.5%以上人群的健康都受到DM的威脅,而世界上糖尿病患者人數最多的國家是中國[3]。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是DM的一種,主要臨床特征為慢性高血糖,臨床表現為多飲、多食、多尿及不明原因的體重減輕[4]。慢性高血糖可引起冠狀動脈疾病、大血管并發癥以及微血管并發癥[5]。糖尿病微血管并發癥主要包括糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)和糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy,DR),是 T2DM患者最為常見的慢性并發癥,嚴重影響患者的正常生活,且對家庭及社會造成了巨大的經濟負擔[6]。對于T2DM患者而言,機體的高血糖狀態能夠通過氧化應激、促炎細胞因子及趨化因子、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等多種因素共同介導視網膜微血管病變,VEGF與DR的發生密不可分[7]。CXC趨化因子配體12(CXC chemokine ligand 12,CXCL12)在DN中呈高水平,可能參與DN發生與發展[8]。因此,本研究主要探討VEGF、CXCL12與T2DM患者并發微血管病變的關系,以期對T2DM的病情監控、臨床治療及微血管病變的防治提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年3月至2023年3月本院收治的單純T2DM患者90例為單純T2DM組(A組),選取T2DM并發微血管病變患者90例為T2DM并發微血管病變(B組),選取于同一時期進行體檢的健康人群90例為對照組(C組)。三組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05),見表1。納入標準:單純T2DM患者需要符合T2DM診斷標準,同時不符合DN、DR診斷標準[9-10];T2DM合并微血管病變患者符合T2DM及DN或DR診斷標準;患者具有完整的臨床資料;患者對本研究知情同意且能夠積極配合研究。排除標準:合并有惡性腫瘤及腦部疾病史;患有大血管病變、原發性腎臟病等;存在血液系統疾病、感染性疾病、免疫系統疾病等;肝、腎等臟器有嚴重障礙;納入研究前接受過手術治療或有手術感染;自主意識差;嚴重干擾本研究者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

表1 三組一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 血清采集及血壓測量:分別于單純T2DM患者、T2DM并發微血管病變患者確診當天,健康體檢者體檢當日收集靜脈血,靜置離心后取血清待測。對三組研究對象進行血壓監測,記錄收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.2 糖脂及腎功能指標檢測:糖脂相關指標[空腹血糖(FBG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)]及腎功能相關指標[血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)]測定均采用全自動生化儀(BS-280,南京貝登醫療股份有限公司)進行。

1.2.3 血清VEGF及CXCL12水平檢測:配制VEGF、CXCL12的標準品溶液,同時解凍血清樣本,采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)測定VEGF及CXCL12水平,檢測所用試劑盒分別購自福建泉州睿信生物科技有限公司(批號:RX105003H)和杭州聯科生物技術股份有限公司(批號:EK1119S),檢測過程嚴格按照說明書進行。使用酶標儀檢測VEGF、CXCL12標準品溶液及血清樣本在450 nm處的吸光度,繪制VEGF、CXCL12的標準品回歸曲線,并根據標準品回歸曲線計算血清VEGF、CXCL12水平。

1.3 觀察指標 記錄并比較三組研究對象血壓、糖脂及腎功能指標水平;記錄并比較三組研究對象VEGF、CXCL12水平;分析T2DM并發微血管病變的影響因素;分析VEGF、CXCL12及兩者聯合對T2DM并發微血管病變的預測價值。

2 結 果

2.1 三組血壓、糖脂及腎功能指標比較 見表2。與C組比較,A組和B組患者DBP、SBP、TC、HDL-C、TG、LDL-C、FBG、Scr和BUN水平升高(均P<0.05)。與A組比較,B組上述指標水平升高(均P<0.05)。

表2 三組血壓、糖脂及腎功能指標比較

2.2 三組VEGF和CXCL12水平比較 見表3。與C組比較,A組和B組患者VEGF、CXCL12水平升高(均P<0.05)。與A組比較,B組VEGF、CXCL12水平升高(均P<0.05)。

表3 三組VEGF和CXCL12水平比較

2.3 T2DM并發微血管病變危險因素分析 見表4。以TC、HDL-C、TG、LDL-C、FBG、Scr、BUN、VEGF、CXCL12為連續數值變量,以T2DM并發微血管病變(否=0,是=1)為因變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示TC、FBG、Scr、VEGF、CXCL12是T2DM并發微血管病變的獨立危險因素(均P<0.05)。

表4 T2DM并發微血管病變危險因素Logistic回歸分析

2.4 VEGF、CXCL12與TC、FBG、Scr相關性分析 見表5。相關性分析表明,VEGF、CXCL12與TC、FBG、Scr呈正相關(均P<0.05)。

表5 VEGF、CXCL12與TC、FBG、Scr的相關性

2.5 VEGF、CXCL12對T2DM并發微血管病變的預測價值 見表6。經過ROC曲線分析可知,VEGF、CXCL12對T2DM并發微血管病變均有一定的預測價值,兩者聯合的預測價值更高(均P<0.05)。

表6 VEGF、CXCL12對T2DM并發微血管病變的預測價值

3 討 論

大多數T2DM 患者早期癥狀并不明顯,確診時已出現微血管病變,這主要與血糖水平、氧化應激、炎癥反應及血管生成有關[11]。臨床診斷DN的主要手段是腎穿刺,但該方式可能會造成機械性損傷,進而影響患者預后。DR的診斷主要是通過眼底血管熒光造影,但造影劑帶來的不良反應不可避免。因此,急需尋找新的有價值的生物標志物來對T2DM進行早期診斷,以預防T2DM及其并發癥的發生[12]。糖尿病并發微血管病變屬于一種特異性病變,通常伴隨著微血管基底膜增厚及透明樣物質沉淀,在這個過程中微循環障礙也起著舉足輕重的作用,微血管病變是微循環障礙和基底膜增厚相互作用的結果,其發病機制錯綜復雜,臨床治療難度較大,對患者的身心健康和日常生活造成了極大威脅[13-14]。

糖脂代謝紊亂、激素失衡以及各種細胞因子的表達異常均是引起T2DM并發微血管病變的因素[15]。近年來許多研究都集中在各種細胞因子的異常表達上,尤其是VEGF與血管生成密切相關[16]。研究[17]顯示,相比于健康人群,DR患者體內VEGF水平明顯升高。在缺氧環境下,VEGF能夠與存在于內皮細胞上的受體結合發生磷酸化,進而影響血管內皮細胞的增殖和分化[18-19]。導致T2DM發生微血管病變的主要因素是內皮功能異常,VEGF能夠很好地與腎小球基底膜結合,長時間的高血糖會使得內皮血管損傷,腎小球基底膜通透性增加,腎臟的血流動力學發生改變,導致DN的發生[20]。本研究顯示,與健康人群相比,VEGF在T2DM、T2DM并發微血管病變患者中的表達水平明顯升高,且與單純T2DM患者相比,T2DM并發微血管病變患者VEGF水平更高,提示VEGF不僅能夠作為T2DM患者并發微血管病變的標志物,在疾病的發生與發展中也起著重要作用。

CXCL12是CXC家族的一員,可與CXC趨化因子受體4(CXCR4)相結合,進而影響血管生成,參與中樞神經系統、胚胎發育,介導免疫反應,調節炎癥反應,與急性腦梗死(ACI)、DN等病理發展相關[21-22]。研究[23-24]發現,CXCL12在ACI中呈高水平,與ACI嚴重程度呈正相關,有望成為評估ACI患者預后的標志物;CXCL12在心力衰竭患者中水平亦較高,有望成為評估心力衰竭患者預后的潛在指標。本研究中,T2DM并發微血管病變患者血清CXCL12水平明顯高于單純T2DM患者,說明 CXCL12在T2DM并發微血管病變過程中可能發揮著重要作用,高水平CXCL12通過與CXCR4結合對內皮功能造成影響,進而引發血管損傷,參與T2DM并發微血管病變的發生及發展。

有研究表明,VEGF與CXCL12/CXCR4在內皮細胞遷移及血管新生中具有促進及協同作用,且兩者間存在正反饋。研究[25]發現,視網膜病變患者CXCL12表達上調,并且其與VEGF共表達,提示CXCL12與VEGF在視網膜病變的發生和發展過程中可能存在協同效應。本研究發現,VEGF、CXCL12可能對T2DM并發微血管病變有一定預測價值,且兩者聯合具有更高的預測價值,有望成為預測T2DM 并發微血管病變的有效指標。

綜上所述,血清VEGF、CXCL12在單純T2DM和T2DM并發微血管病變患者中水平均升高,且T2DM并發微血管病變患者中水平更高。兩者對T2DM并發微血管病變有一定預測價值,且兩者聯合價值更高。