老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6表達(dá)與1年內(nèi)頻繁發(fā)作關(guān)系研究

吳 婉,姜 苗,許婷媛,徐賢華

(1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房,四川 成都 610083;2.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部一科,四川 成都 610083)

慢性阻塞性肺疾病是以呼吸道癥狀持續(xù)存在、氣流受限為臨床特征的慢性炎性疾病,老年人群為高發(fā)群體,隨著病情進(jìn)展,機(jī)體肺組織持續(xù)受損,氣道抵御外部感染能力下降,感染風(fēng)險(xiǎn)增加,病情加重,病死風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[1-3]。探尋可能導(dǎo)致患者病情加重、頻繁發(fā)作的因素,對(duì)控制病情進(jìn)展,改善患者預(yù)后尤為重要。有研究[4-5]顯示,氧化應(yīng)激、炎癥是導(dǎo)致患者病情加速發(fā)展的重要因素,可破壞抗蛋白酶,加速大小氣道炎癥進(jìn)展,且各因素間相互影響、相互作用,形成惡性循環(huán),導(dǎo)致穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病頻繁發(fā)作,病情加重。血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是在機(jī)體組織受損或被感染情況下由肝臟誘導(dǎo)并產(chǎn)生的急性期產(chǎn)物[6-7]。白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)屬于促炎因子,與受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),最終導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病患者病情加重[8-9]。血清CRP和IL-6在慢性阻塞性肺疾病患者病情進(jìn)展、預(yù)后評(píng)估中均具有重要地位,但探尋兩者單獨(dú)或聯(lián)合與穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的相關(guān)文獻(xiàn)并不多見(jiàn)。鑒于此,本研究觀察老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達(dá)與1年內(nèi)頻繁發(fā)作的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年1月至2021年1月間本院收治的老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者123例為研究對(duì)象,其中男性72例,女性51例;年齡60～80歲,平均(72.18±2.23)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[10]中診斷標(biāo)準(zhǔn);慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)分級(jí)為1級(jí);年齡≥60歲;知曉本研究并自愿簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):入組前1個(gè)月有服用長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素;入組1個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素或抗生素;合并肺結(jié)核、肺心病、肺癌等其他肺部疾病;合并自身免疫性疾病或其他感染性疾病,且治療不佳;伴腎臟、腫瘤、肝臟、營(yíng)養(yǎng)不良等疾病;伴精神疾患或因各種疾病導(dǎo)致依從性下降。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集:包括患者性別及有無(wú)合并癥(糖尿病、高脂血癥、高血壓)等。

1.2.2 CRP和IL-6檢測(cè):采集空腹靜脈血5 ml,經(jīng)3500 r/min(半徑8 cm)離心15 min后提取上層血清。使用Olympus AU型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清CRP(免疫投射比濁法)、IL-6(酶聯(lián)免疫吸附法)水平。所有操作均參照說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.2.3 1年內(nèi)頻繁發(fā)作情況:對(duì)入組的所有患者進(jìn)行為期1年的有效隨訪,包括門(mén)診復(fù)查或電話(huà)隨訪,隨訪內(nèi)容主要為各類(lèi)型急性發(fā)作次數(shù),隨訪日期均截至2022年1月31日。急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[11]中相關(guān)內(nèi)容。本研究將1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次者納入頻繁發(fā)作組,≤2次納入非頻繁發(fā)作組。

2 結(jié) 果

2.1 頻繁發(fā)作組與非頻繁發(fā)作組患者臨床資料比較 見(jiàn)表1。入組123例老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者均完成有效隨訪,其中頻繁發(fā)作患者70例,非頻繁發(fā)作患者53例。與非頻繁發(fā)作組比較,頻繁發(fā)作組血清CRP、IL-6表達(dá)均較高,平均發(fā)作次數(shù)較多(均P<0.05)。

2.2 老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作影響因素分析 見(jiàn)表2。將老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達(dá)分別作為協(xié)變量,1年內(nèi)頻繁發(fā)作情況作為因變量(頻繁發(fā)作=1,非頻繁發(fā)作=0),進(jìn)行多元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,血清CRP、IL-6高表達(dá)可能是導(dǎo)致老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。

表2 老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作影響因素Logistic回歸分析

2.3 血清CRP、IL-6對(duì)老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的預(yù)測(cè)價(jià)值 見(jiàn)表3。ROC曲線(xiàn)分析顯示,血清CRP、IL-6表達(dá)預(yù)測(cè)老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作情況的曲線(xiàn)下面積(AUC)均>0.90,尤其兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC最大(均P<0.001)。

表3 血清CRP、IL-6對(duì)老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 血清CRP、IL-6與老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作次數(shù)的相關(guān)性 見(jiàn)表4。Spearman相關(guān)性分析顯示,老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達(dá)與1年內(nèi)平均發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)(均P<0.001)。

表4 血清CRP、IL-6與老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作次數(shù)的相關(guān)性

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,入組123例老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者均完成有效隨訪,其中頻繁發(fā)作患者70例,平均發(fā)作次數(shù)(4.21±1.01)次,提示老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作次數(shù)相對(duì)較高。穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的頻繁發(fā)作會(huì)加速病情進(jìn)展,影響遠(yuǎn)期預(yù)后。疾病的每一次發(fā)作均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體肺功能下降,致使與下一次疾病發(fā)作間隙逐漸縮短,如此進(jìn)入惡性循環(huán)。對(duì)患者來(lái)說(shuō),慢性阻塞性肺疾病發(fā)作次數(shù)不斷增加不僅引起生活質(zhì)量下降,還會(huì)增加個(gè)體與家庭的精神與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。故探尋可能對(duì)患者頻繁發(fā)作有影響的生物學(xué)指標(biāo),對(duì)啟發(fā)臨床干預(yù)新靶點(diǎn)的策略有重要作用。

研究[15-16]指出,炎癥因子參與的持續(xù)性炎癥反應(yīng)與氣道重塑是加速患者病情進(jìn)展的重要因素,炎癥介導(dǎo)的瀑布效應(yīng)不僅增加機(jī)體能量消耗與負(fù)氮平衡,還會(huì)增加機(jī)體損害,導(dǎo)致不良預(yù)后。血清CRP是由肝細(xì)胞分泌的時(shí)相反應(yīng)蛋白,早期是被用于評(píng)估細(xì)菌性感染的重要指標(biāo),對(duì)肺部感染程度、抗生素治療效果等評(píng)估具有重要價(jià)值[17-18]。血清CRP作為細(xì)菌感染評(píng)估的敏感指標(biāo)。炎癥相關(guān)信號(hào)通路刺激受到后,通路的活化將直接提高血清CRP表達(dá)。當(dāng)肺部組織合并炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí),白細(xì)胞釋放大量IL-1、腫瘤壞死因子等炎癥因子,并刺激肝細(xì)胞合成并分泌大量CRP,血清中CRP表達(dá)升高,進(jìn)一步促進(jìn)肺組織細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng),分泌大量氧自由基,而大量氧自由基會(huì)損傷肺部組織,導(dǎo)致組織細(xì)胞凋亡,病情進(jìn)展[19-21]。血清IL-6屬于促炎因子,在體內(nèi)主要生物學(xué)作用表現(xiàn)為:可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分化、增殖,免疫細(xì)胞蛋白分泌釋放;加速中性粒細(xì)胞氧化反應(yīng),抑制其凋亡進(jìn)程;幫助中性粒細(xì)胞在炎癥部位凝集,促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化時(shí)大量釋放超氧陰離子,加重炎癥狀態(tài),導(dǎo)致肺組織炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)大;誘導(dǎo)釋放諸多炎癥介質(zhì),如內(nèi)皮素-1、5-羥色胺等,增加血管通透性與炎性細(xì)胞聚集,促進(jìn)炎癥因子表達(dá)[22-24]。本研究結(jié)果顯示,與非頻繁發(fā)作組相比,頻繁發(fā)作組患者血清CRP、IL-6表達(dá)均較高,平均發(fā)作次數(shù)較多,提示血清CRP、IL-6高表達(dá)可能是導(dǎo)致老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的重要因素。

本研究進(jìn)一步經(jīng)Logistic回歸模型分析顯示,血清CRP、IL-6表達(dá)與老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作狀態(tài)有關(guān)。ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示,老血清CRP、IL-6表達(dá)預(yù)測(cè)年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作情況的AUC均>0.90,尤其聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC最大,預(yù)測(cè)價(jià)值均較理想。相關(guān)性分析表明,老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達(dá)與1年內(nèi)平均發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān),提示血清CRP、IL-6高表達(dá)是導(dǎo)致老年患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的因素,且血清CRP、IL-6表達(dá)越高,患者發(fā)作次數(shù)越多。分析原因可能為:慢性阻塞性肺疾病屬于持續(xù)性的慢性炎癥性疾病,即使處于穩(wěn)定期患者,血清CRP、IL-6仍處在高表達(dá)狀態(tài);外周血中CRP、IL-6表達(dá)升高促進(jìn)膠原蛋白凝集,抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解,繼而纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病患者氣道重塑;血清CRP、IL-6持續(xù)高表達(dá)可導(dǎo)致小氣道、肺泡組織結(jié)構(gòu)和功能不斷變化,引起肺損傷;血清CRP、IL-6高表達(dá)抑制纖溶系統(tǒng),激活凝血系統(tǒng),導(dǎo)致體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂,加速微血栓形成,影響氣體正常交換,導(dǎo)致肺換氣受損,加重病情[25-27]。此外,本研究結(jié)果還顯示血清CRP、IL-6表達(dá)間呈正相關(guān),說(shuō)明血清CRP、IL-6表達(dá)間存在相互作用,共同促進(jìn)慢性阻塞性肺疾病病情進(jìn)展,可能與兩者在炎癥中的生物學(xué)作用相關(guān)。

綜上所述,血清CRP、IL-6高表達(dá)是導(dǎo)致老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內(nèi)頻繁發(fā)作的因素,對(duì)1年內(nèi)發(fā)作狀態(tài)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。