2型糖尿病患者血清C1q腫瘤壞死因子相關蛋白5、脂聯素水平與頸動脈粥樣硬化關系研究

馮克娜,張 淼,陳雅靜

(保定市第二醫院內分泌科,河北 保定 071000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)以血糖升高和糖脂代謝紊亂為主要臨床特點,能夠增加血管病變風險,引起全身多處血管動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)[1-3]。AS主要發生在大中型動脈,以冠狀動脈、鎖骨下動脈、頸動脈分叉處為主,頸動脈因位置表淺、便于觸及和通過超聲等影像學技術檢查,因此頸動脈粥樣硬化(Carotid atherosclerosis,CAS)也可作為反映全身AS的重要指標[4-5]。流行病學研究[6]顯示,AS是成人主要的致死原因之一,超過60%糖尿病患者因AS病死。而由炎癥、氧化應激等引起的血管內皮細胞損傷是AS發生的主要原因[7]。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白(C1q tumor necrosis factor-related protein,CTRP)是脂肪因子超家族,在球狀體C1q結構域與脂聯素(Adiponectin,APN)有氨基酸同源性[8-9]。CTRP5可通過調節血糖、體脂、炎癥參與T2DM的疾病進展。APN是一種由脂肪細胞特異性分泌的血漿激素蛋白,在血液中以多聚體形式存在,能透過血腦屏障,參與體內脂類代謝、血糖穩態和血管內皮功能的調控,影響CAS的發生與發展[10-11]。故本研究探討T2DM患者血清CTRP5、APN水平與CAS的關系,為臨床上預防T2DM患者出現CAS提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年7月至2023年5月本院收治的T2DM患者96例為觀察組,其中男性46例,女性40例;年齡40～75歲,平均(58.32±7.05)歲;體重指數(BMI)20.40～29.27 kg/m2,平均(24.51±2.03)kg/m2。病例納入標準:符合T2DM診斷標準[12];均接受頸動脈超聲檢查;簽署知情同意書。排除標準:患有其他類型糖尿病;合并心、肝、腎功能障礙。另選擇同期體檢健康患者108例為對照組,其中男性62例,女性46例;年齡41～76歲,平均(58.40±7.01)歲;BMI 20.34～29.31 kg/m2,平均(24.48±2.07)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究已獲醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集:記錄患者一般資料(包括年齡、性別、病程、吸煙史、飲酒史、BMI)和血清生化指標[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]。

1.2.2 頸動脈超聲檢查:采用彩色多普勒超聲診斷儀(西門子SONOLINE 型)由影像科同一專業醫生進行檢測。囑患者仰臥位,充分暴露頸部,將探頭頻率設置為7.5 MHz,依次檢查雙側頸總動脈、頸內動脈顱外段,觀察血管內徑、走形、管壁、管徑,測定頸動脈內膜中層厚度(CIMT)。參照《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》中CAS診斷標準[13],定義CIMT>1 mm為存在CAS。根據超聲檢查結果將患者分為CAS組(CIMT>1 mm)和無CAS組(CIMT≤1 mm)。

1.2.3 血清CTRP5、APN水平檢測:抽取空腹靜脈血5 ml,3000 r/min離心15 min,取血清采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定CTRP5、APN水平。CTRP5和APN試劑盒(貨號:KBH3144、CEK1745)購自艾美捷科技有限公司。

2 結 果

2.1 兩組患者血清CTRP5、APN比較 見表1。觀察組血清CTRP5水平高于對照組,APN水平低于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組患者血清CTRP5、APN水平比較

2.2 CAS組與無CAS組患者一般資料及生化指標比較 見表2。96例T2DM患者中,40例出現CAS,56例無CAS。CAS組患者年齡、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C、CTRP5水平較無CAS組升高,APN水平較無CAS組下降(均P<0.05)。

表2 CAS組與無CAS組患者一般資料及生化指標比較

2.3 T2DM患者發生CAS影響因素Logistic回歸分析 見表3。以年齡(≥60歲=1,<60歲=0)、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、CTRP5、APN(連續變量)為自變量,以是否發生CAS為因變量(是=1,否=0),進行Logistic回歸分析發現,HbA1c、TG、LDL-C、CTRP5為CAS發生的獨立危險因素,APN是CAS的獨立保護因素(均P<0.05)。

表3 T2DM患者發生CAS影響因素Logistic回歸分析

2.4 血清CTRP5、APN與HbA1c、TG、LDL-C的相關性 Pearson相關性分析顯示,血清CTRP5與HbA1c、TG、LDL-C水平呈正相關(r=0.432、0.398、0.602,均P<0.05),血清APN與HbA1c、TG、LDL-C水平呈負相關(r=-0.522、-0.435、-0.511,均P<0.05)。

3 討 論

CAS為T2DM患者臨床常見的并發癥,主要表現為內膜中層厚度的增厚,其形成機制復雜,受累動脈病變從內膜開始,在多重因素影響下,脂質和復合糖類大量積聚,逐漸出現纖維組織增生(鈣質沉著),使動脈中層平滑肌增厚和鈣化,引起管腔狹窄[14-15]。血管壁中存在著大量內皮細胞和平滑肌細胞,在內皮細胞中APN通過pH域磷酸絡氨酸結合域和亮氨酸拉鏈基元1(APPL1)途徑降低由氧化性低密度脂蛋白或高葡萄糖引起的氧化應激[16],同時APPL1還介導APN誘導一氧化氮產生和內皮組織依賴的血管舒張作用[17]。對于血管平滑肌細胞,CTRP5可引起炎癥反應,促進細胞增殖及遷移,從而使動脈粥樣硬化進程加速[18]。

本研究發現,相較于正常人群,T2DM患者血清CTRP5水平升高,APN下降,將CIMT>1 mm作為T2DM患者存在CAS的標準,發現96例T2DM患者中40例出現CAS,56例無CAS。CAS組血清CTRP5水平低于無CAS組,APN高于無CAS組,提示CTRP5、APN與T2DM患者頸動脈粥樣硬化密切相關。從機制上考慮,CTRP5球狀結構域與APN相似,能激活AMP活化蛋白激酶途徑,而這種途徑能介導葡萄糖異生,增加游離脂肪酸的氧化,產生多種致AS作用。相關研究[19-20]報道,高血壓患者CTRP5水平高于正常人群,CTRP1和CTRP5在冠狀動脈疾病患者中升高,且CTRP5在脂肪組織中表達水平最高,并能通過劑量依賴方式對APN釋放產生抑制。劉晶等[21]也報道,重組CTRP5能抑制3T3-L1細胞中APN的分泌。另一項體外研究發現,孕烷X受體能參與調控機體的糖脂代謝、膽固醇和膽汁酸等代謝以及炎癥反應,給予RAW264.7細胞孕烷X受體激動劑刺激后CTRP5基因出現一定上調趨勢。

本研究通過比較發現,CAS組和無CAS組在年齡、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C等方面比較差異有統計學意義,考慮原因為,年齡越大、T2DM病程越長、HbA1c越高的T2DM 患者血管受損更為嚴重,血糖水平控制不佳,CAS發生風險增加。利用多因素Logistic回歸分析發現,HbA1c、TG、LDL-C、CTRP5為CAS發生的獨立危險因素,APN是CAS的獨立保護因素,與多位學者的研究一致[22-24]。

相關性分析顯示,血清CTRP5與HbA1c、TG、LDL-C水平呈正相關,血清APN與HbA1c、TG、LDL-C水平呈負相關,進一步證實了CTRP5、APN與T2DM患者出現CAS的因果關系。辛雅萍等[25]發現,在妊娠糖尿病中,CTRP5與HbA1c、FBG等指標呈負相關,并報道CTRP5能使心肌細胞中葡萄糖轉運蛋白4對葡萄糖的轉運提高,增強糖攝取能力,同時推測由于外周組織對葡萄糖攝取減少,血糖升高,故妊娠糖尿病患者血清CTRP5水平呈下降趨勢。可見,CTRP5能調節糖代謝,但具體作用機制尚需進一步研究。

綜上所述,T2DM患者發生CAS后CTRP5水平升高,APN水平下降,CTRP5為CAS發生的獨立危險因素,APN為CAS發生的獨立保護因素。但本研究中未納入40歲以下患病人群,結論可能存在一定偏移,因此未來仍需行更大樣本量及設計更為合理的研究,進一步闡明CTRP5、APN水平在CAS形成中的作用。