利伐沙班與華法林在心房顫動患者經皮冠狀動脈介入治療術后臨床應用效果對比研究

劉丁銘,程亞玲,楊紅祥,甘 萍,文俊杰

(四川大學華西廣安醫院心內科,四川 廣安 638000)

心房顫動是目前臨床較為嚴重的心血管疾病。隨著普通人群壽命的延長,心房顫動的發病率有逐漸上升的趨勢[1-2]。據相關統計,2019中國約有526萬心房顫動患者,80歲以上人群心房顫動的發病率高達7.5%[3]。研究指出,約40%合并冠狀動脈疾病,高達15%的心房顫動患者需要接受經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI),這類患者需要進行抗血小板治療以預防不良心血管事件,如腦卒中、心肌梗死和支架內血栓形成[4-5]。血小板聚集和凝血級聯激活引起的斑塊破裂和血栓形成是心血管事件的主要驅動因素,凝血的過度激活可持續數月,導致不良事件發生的風險顯著增加[6]?？诜鼓幨悄壳敖档托姆款潉踊颊逷CI術后缺血事件的主要方法。華法林作為傳統抗凝劑可抑制凝血因子的活化,但其臨床出血發生率較高[7-8]。對于Ⅹa因子的活性位點,利伐沙班可選擇性地阻斷,從而發揮抗凝作用。本研究對兩種藥物在心房顫動患者PCI術后的臨床應用效果進行對比,以指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年1月收治的行PCI的心房顫動患者128例為研究對象,隨機分為兩組,各64例。觀察組男性38例,女性26例;年齡51～74歲,平均(61.21±3.96)歲;高血壓41例,糖尿病15例。對照組男性41例,女性23例;年齡50～75歲,平均(61.95±4.13)歲;高血壓37例,糖尿病17例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。病例納入標準:符合心房顫動診斷標準,并經過超聲心動圖和心電圖檢查確診[9];年齡>18歲;患者知情并簽署同意書。排除標準:近3個月有內臟出血;嚴重感染;既往有PCI治療史;對本研究藥物過敏;血液系統疾病、抗血小板或抗凝藥物禁忌證;合并惡性腫瘤;合并腦血管病變;合并心源性休克、心律失常等嚴重并發癥;意識障礙或精神疾病。本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2 治療方法 兩組均于PCI術后行調脂、降壓、抑制心室重構等常規藥物治療。

1.2.1 對照組:術后口服華法林(國藥準字H31020993),初始劑量為1 mg/次,隨后根據國際標準化比率進行調整,劑量維持在2.0～3.0 mg/次;替格瑞洛(國藥準字H20183320),90 mg/次,2次/d;阿司匹林(國藥準字H37020354),100 mg/次,1次/d。持續治療12個月。

1.2.2 觀察組:給予利伐沙班片(國藥準字J20180075)+替格瑞洛+阿司匹林治療。替格瑞洛和阿司匹林用法同對照組。利伐沙班口服10 mg/次,1次/d。持續治療12個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 凝血功能指標:血清凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)水平采用全自動生化分析儀檢測。比較兩組治療前、治療1年后凝血功能指標。

1.3.2 心肌損傷指標:收集患者空腹靜脈血5 ml,3000 r/min離心15 min,分離上清液,采用臺式分析儀、速率法、免疫比濁法檢測肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。分析兩組治療前、治療2周后心肌損傷指標。

1.3.3 心功能指標:采用心臟彩超檢測左心室射血分數(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)。比較兩組治療前、治療1年后心功能指標。

1.3.4 其他:統計分析兩組治療前、治療1年后心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級分布情況[10],以及兩組主要不良心血管事件(MACE)發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者凝血功能指標比較 見表1。治療1年后,觀察組PT、APTT、FIB、TT水平高于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組患者凝血功能指標比較

2.2 兩組患者心肌損傷指標比較 見表2。治療2周后,觀察組cTnI、CK-MB、hs-CRP低于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者心肌損傷指標比較

2.3 兩組患者心功能指標比較 見表3。治療1年后,觀察組LVEF高于對照組,LVESD、LVEDD低于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者心功能指標比較

2.4 兩組患者TIMI血流分級分布情況比較 見表4。治療1年后,觀察組TIMI血流分級分布優于對照組(χ2=4.137,P=0.042)。

表4 兩組患者TIMI血流分級分布情況比較(例)

2.5 兩組患者MACE發生情況比較 見表5。兩組MACE總發生率比較,差異無統計學意義(χ2=2.486,P=0.115)。

表5 兩組患者MACE發生情況比較[例(%)]

3 討 論

心房顫動患者發病時心房收縮功能下降,血液容易在心房內淤阻,使動脈出現栓塞,這也是導致患者病死的主要原因[11]。目前,確定最佳抗栓藥物是患者PCI術后治療的重點及難點。既往研究[12-13]顯示,與維生素K拮抗劑聯合雙抗治療方案相比,非維生素K拮抗劑口服抗凝劑聯合P2Y12抑制劑方案出血率顯著降低。利伐沙班作為新型抗凝藥,具有起效時間短、生物利用度高、藥物服用方法簡單、療效可預見等優點[14]。華法林作為傳統抗凝劑,可抑制凝血因子的活化。因此本研究比較利伐沙班與華法林在心房顫動患者PCI術后的臨床應用效果及安全性,為臨床治療提供依據。

冀忠英等[15]通過使用卒中、出血風險分層系統對心房顫動患者進行評估發現,合理應用藥物把握血栓和出血間的平衡可顯著改善不良心血管事件。本研究中,觀察組凝血功能指標水平高于對照組,提示對于凝血功能,應用利伐沙班可顯著改善。究其原因,可能是因為利伐沙班可迅速到達Ⅹa因子的活性位點,并發揮級聯放大作用,使血栓溶解。KIRCHHOF等[16]研究也指出,利伐沙班改善凝血生物標志物的程度和維生素K拮抗劑相似。臨床值得進一步研究以確認這些生物標志物在心房顫動患者中的價值。

研究[17-19]發現,維生素K拮抗劑雖可顯著減少不良心血管事件的發生,但這類抗凝劑的出血風險與抗凝強度、國際標準化比值(INR)穩定性均有一定的相關性,因而其對心功能的改善并不明顯。本研究發現,觀察組cTnI、CK-MB、hs-CRP水平低于對照組;觀察組LVEF水平高于對照組,LVESD、LVEDD水平低于對照組,提示利伐沙班可顯著減少心肌損傷,改善心功能。分析其原因,可能是因為利伐沙班有針對性的靶點,有利于平衡血栓和出血風險,改善心臟中的血流灌注,進而起到減少心肌損傷和改善心功能的作用。研究[20]指出,利伐沙班可通過抑制蛋白酶激活受體2(PAR2)和轉化生長因子β1信號通路的激活,進而起到改善心肌纖維化的作用。

研究[21-22]顯示,心房顫動患者PCI術后出血風險較大,可導致患者病死率明顯升高。本研究中,治療后觀察組TIMI血流分級分布情況優于對照組,提示利伐沙班可有效改善TIMI血流分級。利伐沙班主要通過抑制凝血因子Ⅹa的活性發揮抗凝作用,不影響已生成的凝血酶活性,因而其對生理性止血功能的影響較小[23]。而華法林使用方法復雜,需長期監控INR,更容易產生過度抗凝而導致的顱內、泌尿系統、耳鼻喉等部位出血[24-25]。兩組MACE總發生率比較差異無統計學意義,這一結果與利伐沙班在急性冠狀動脈綜合征患者的結果一致[26-27]。表明了利伐沙班在減少不良心血管事件方面與華法林相當,安全性較高。

綜上所述,在心房顫動患者PCI術后應用利伐沙班效果優于華法林,可改善凝血功能和TIMI血流分級,減少心肌損傷,且安全性與華法林相當。但心房顫動患者發生出血事件還受多種因素的影響,如高齡、血小板計數、纖維蛋白原水平等,后續還應排除混雜因素,進行多中心、大樣本量研究進行驗證。