多發惡性腫瘤次原發食管癌的生存預后分析:基于人群的分析

趙添豪 趙純

食管癌是一種惡性程度較高的腫瘤性疾病,作為全球第9大常見惡性腫瘤,死亡率位居第6,5年生存率僅15%～25%[1-3]。在腫瘤診斷之初便處于疾病進展期或已發生了轉移,預示著不良預后。但是隨著早診斷、早治療的開展,不斷革新的治療方式,包括食管癌在內惡性腫瘤病人的生存期有了明顯的改善[4]。隨著長期生存的癌癥病人增多,越來越多的病人在隨訪過程中再發惡性腫瘤。超過8%的首次患癌者在未來生活中再次患癌,約一半病人因次原發腫瘤死亡[5]。食管癌病人生存時間有所延長,但其較高的死亡率仍未改變,次原發食管癌病人(secondary primary esophageal cancer,SPE)的治療則顯得更加棘手[6]。我們分析SEER數據庫中SPE的發生風險及預后情況。

資料與方法

1.數據來源及納入標準:數據載自SEER Stat8.4.0軟件。納入標準:(1)2000～2019年SEER數據庫中具有明確臨床病理學特征及隨訪資料;(2)年齡>15歲,且生存時間>1個月;(3)食管癌病理學診斷明確,既往有腫瘤病史,且為多原發惡性腫瘤。納入變量包括性別、年齡、種族、確診年限、腫瘤部位、分化程度、病理學結果、T/N/M分期、腫瘤標準分期、SEER腫瘤侵犯程度、區域淋巴結采樣情況、手術、化療、放療、三聯治療、系統性治療。

2.統計學分析:根據臨床特征將食管癌分成SPE組及第一原發組,兩組之間臨床病理特征的比較采用χ2檢驗,比較兩組病人生存預后。篩選SPE病人的相關因素,采用單因素Logistic分析,將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素二元Logistic回歸分析。探討SPE預后影響因素,利用單因素Cox比例風險模型檢驗各參數在SPE預后中的作用,將單因素分析中P< 0.05的變量納入多因素Cox分析,確定影響預后的獨立因素。通過Kaplan-Meier法進行分析并繪制生存曲線,并計算出各分組3年及5年生存率。

采用R軟件(版本x64 4.2.2)分析數據,采用χ2檢驗比較組間變量。P< 0.05為差異有統計學意義。

結果

1.基線特征:共納入食管癌病人13 520例,其中SPE 8 308例,第一原發食管癌(first primary esophageal cancer,FPE)3 543例,其他順位原發食管癌1 669例。兩組病人基線特征見表1。結果表明,兩組病人性別、年齡、診斷年限、腫瘤分化程度、N/M分期、SEER分期、區域淋巴結采取情況、治療方式(手術、放療、三聯治療及系統性治療)比較,差異有統計學意義(P< 0.05)。

2.SPE危險因素分析見表2。結果表明,年齡>65歲SPE的發生風險更高,中段食管更容易以SPE形式出現,除腺鱗癌以外的食管癌病理分型更易發生SPE,腫瘤分化程度、侵犯程度、M分期及區域淋巴結采取情況影響SPE的發生(P<0.05)。

表2 SPE發生的危險因素Logistic單因素及多因素分析

3.影響SPE預后的危險因素見表3。經單因素及多因素Cox分析發現,年齡、種族、確診年限、腫瘤分化程度、SEER腫瘤侵犯程度以及治療方式(手術、化療、放療、三聯治療)是影響SPE預后的獨立危險因素(P<0.05)。其中年齡>65歲預后更差,腫瘤分化程度及腫瘤侵犯嚴重預后更差,而確診年限在10～19之間的病人預后更好。接受手術、化療及放療等治療的病人預后可能更好。3年、5年FPE與SPE生存率比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。對影響預后的部分因素進行K-M生存分析發現,近2010～2019年的SPE預后更好(3年、5年生存率:27.1%,20.4%,P<0.001),接受手術治療的病人預后(3、5年生存率:51.0%,40.2%,P<0.001),明顯優于未接受手術的病人,而年齡越大、腫瘤侵犯程度越遠或是分化越差都表現出不良的預后(P<0.001)。見表4、圖2。

圖1 FPE與SPE的生存預后比較

表3 SPE預后危險因素Cox單因素及多因素分析

表4 SPE亞組3、5年生存率

討論

食管癌作為高度異質性和侵襲性的惡性腫瘤,嚴重影響病人生存預后。在以往的研究中,多發惡性腫瘤病人較唯一惡性腫瘤病人預后更差,而同一惡性腫瘤以次原發形式出現同樣預示著不良的預后[7]。有腫瘤史的病人在未來生活中更容易再次罹患癌癥[8],如部分腸癌病人在接受系統性治療后,尤其放療對盆腔器官有較大的影響,顯著提高了婦科等腹腔惡性腫瘤的發病率[9]。另外,導致FPE的危險因素也可能是第二原發癌的共同危險因素[8]。

如前所示,年齡是發生SPE的危險因素,這或許與患癌者患病后飲食習慣受到改變有著較大關系[10]。有研究認為,腺癌或鱗癌更易發生SPE[11-12]。本研究結果提示,其他病理結果包括大細胞、小細胞等類型有更高的發生風險,可能與這類病理分型有高侵襲性相關。存在有腫瘤侵犯和淋巴結陽性的情況本就意味著食管癌的惡性程度更高,更易以SPE的形式出現。

近年來,腫瘤病人總體生存狀況有不同程度改善,但SPE的預后仍難令人滿意,與FPE相比有著明顯的差異。同一惡性腫瘤的不同發展順序顯著影響預后[13]。因為其高度的侵襲性,同時伴有多原發惡性腫瘤的年長病人較年輕病人的預后更差,與Baba等[14]研究一致。本研究發現,遠處器官或者區域器官受侵犯時,其遠期生存會受到影響[15]。對癌癥病人的積極治療是改善預后的重要方式,但有研究發現,一些治療方式反而加速了其他腫瘤的發生,其中上消化道惡性腫瘤與食管癌相互形成影響[16-17],食管癌放療后病人再患口咽癌、胃腸道及支氣管等腫瘤的概率明顯升高,反之治療口咽癌或胃腸道癌等病人對食管癌發病亦有同樣的影響[18-19]。病人既往飲酒及吸煙等生活習慣,既是消化道腫瘤,是導致消化道腫瘤和呼吸道腫瘤等多發惡性腫瘤的共同高危因素[20]。在治療多原發惡性腫瘤病人時,如何選擇合理的方案是所有醫生面臨的挑戰,理想的治療方式是遵循每種癌癥的個性化治療策略,但是否單獨治療每種癌癥,是否同期手術還是分期手術都需要探討。本研究表明,手術切除能明顯提高SPE的生存預后,但是在比較SPE接受單純化療或放療后的遠期生存時,并未觀察到明顯的改善。我們還發現,三聯治療方案可成為影響病人預后的不良因素,手術可能是治療SPE直接有效的方式。Pennathur等[21]提出,若有合理的手術方式及圍術期管理,能提升食管癌病人的預后。Macdonald 等[22]認為,手術后放化療的病人會得到更長的生存預期,Shapiro等[23]則提出,新輔助放化療后手術的病人總體生存獲益,但他們納入的是原發食管癌病人,而我們研究所納入的SPE為多原發惡性腫瘤者,治療方案和療效上存在較大差異。因此,在SPE治療的選擇上,應該對能R0切除的手術治療方案予以肯定,尤其胸外科醫生在臨床上選擇治療方式時,仍應積極考慮外科治療干預,而并非簡單的選擇內科治療。

來自SEER數據庫的限制,病人的樣本量的限制會造成偏差,內容中缺少對輔助治療方案的詳細描述,是本研究的局限性。

綜上,我們的研究探索了影響次原發食管惡性腫瘤的危險因素,為早期篩查和診斷這類病人提供了參考。

利益沖突:本文作者申明無利益沖突

作者貢獻:趙添豪負責查閱資料,數據收集、整理與分析,論文撰寫;趙純負責論文設計、審閱與修改