尤瑞克林對椎基底動脈系統腦梗死患者神經功能、腦循環血流動力學及血管內皮功能的影響

郭曉潔 李浩 劉營營 李瑞紅 章曉富

（1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學附屬鄭州中心醫院血管外科，河南鄭州 450000）

腦梗死也稱缺血性腦卒中，指因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，占全部腦卒中的70%左右，致殘率、致死率均高[1]。依據患者病變血管部位，可將腦梗死分為椎基底動脈系統腦梗死和頸內動脈系統腦梗死。其中椎基底動脈系統腦梗死約占20%，具有發病急驟、進展快、癥狀重的特點，初期患者一般意識清楚，病情嚴重時可出現昏迷，甚至死亡，其臨床特點復雜多樣，治療難度較高[2]。溶栓是治療該病的主要手段，能夠疏通腦血管，但對時間窗要求嚴格，因此臨床應用受到一定限制。對于錯過溶栓期患者，臨床多給予保護神經、抗血小板聚集藥物治療，但部分患者經治療后神經功能損傷嚴重，預后較差，有待進一步改進治療方案。尤瑞克林是一種新型腦梗死治療藥物，由238 個氨基酸組成，能夠促進側支循環，改善腦部血供，該藥在治療動脈粥樣硬化性腦梗死患者中已取得顯著效果[3]，但缺乏關于椎基底動脈系統腦梗死患者的報道。

本研究旨在探究尤瑞克林對椎基底動脈系統腦梗死患者神經功能、腦循環血流動力學及血管內皮功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021 年1 月至2022 年8 月期間就診于我院的108 例椎基底動脈系統腦梗死患者納為研究對象，以隨機數字表法分組。對照組54 例，男性29 例，女性25 例；年齡47-75 歲，平均年齡62.28±5.08 歲；發病至入院時間5-26 h，平均時間18.08±3.51 h；合并癥：糖尿病20 例、高血壓25 例、冠心病18 例。聯合組54 例，男性27 例，女性27 例；年齡48-77 歲，平均年齡61.69±5.34 歲；發病至入院時間5-28 h，平均時間18.51±3.28 h；合并癥：糖尿病23 例、高血壓24例、冠心病20 例。兩組患者一般資料比較（P＞0.05），研究可比。

納入標準：符合椎基底動脈系統腦梗死診斷標準[4]；發病至入院時間＜36h；患者及家屬均知情，且簽署知情同意書；生命體征平穩，意識清醒。排除標準：合并顱內腫瘤患者；既往存在顱腦創傷患者；合并免疫、血液系統疾病及惡性腫瘤患者；對研究方案藥物存在過敏反應患者；陳舊性病灶患者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予降壓、維持水電解質平衡、自由基清除劑、降低顱內壓等基礎治療。

對照組給予注射用鹽酸罌粟堿（生產企業：湖南一格制藥有限公司，國藥準字H20052334，規格：30 mg）30 mg 與氯化鈉注射液100 mL 混合后靜脈滴注，2 次·d-1。聯合組在此基礎上增加注射用尤瑞克林（生產企業：廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20052065，規格：0.15 PNA 單位·瓶-1），將0.15 PNA單位注射用尤瑞克林與100 mL 氯化鈉注射液混合后靜脈滴注，1 次·d-1。兩組患者均連續用藥2 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能

治療前，治療2 w 末，采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、高級中樞損傷嚴重程度（Advanced central injury severity，MESSS）評分對兩組患者神經功能進行評估。NIHSS 評分分值范圍為0-42 分，分值越高神經功能損傷越嚴重；MESSS 評分分值范圍為8-45 分，分值越高神經損傷越嚴重。

1.3.2 腦循環血流動力學

治療前，治療2 w 末，采用彩色超聲診斷系統（生產企業：飛利浦醫療科技有限公司，型號：Affiniti70 型）檢測兩組患者大腦中動脈血流量（Blood flow，Q）、血流速度（Blood flow velocity，V）、外周血管阻力（Peripheral vascular resistance，R）水平。

1.3.3 血管內皮功能

治療前，治療2 w 末，分別采集兩組患者靜脈血3 mL，常規3000 r·min-1離心10 min 取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平高于對照組，鈣黏蛋白（Vascular endothelial growth factor，VEcadherin）、單核細胞趨化因子1（Monocyte chemokine 1，MCP-1）、基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平。

1.3.4 不良反應

記錄治療過程中不良反應。

1.4 統計學分析

所有數據以SPSS23.0 處理，計量資料（腦循環血流動力學、血管內皮功能等）以均數±標準差（±SD）表示，進行t 檢驗；計數資料以例或率（n（%））表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經功能

與治療前相比，各治療組的MESSS 評分、NIHSS評分均明顯降低，其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表1。

表1 治療前、后神經功能比較（±SD，n=54）

表1 治療前、后神經功能比較（±SD，n=54）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.2 腦循環血流動力學

與治療前相比，各治療組的大腦中動脈Q、R 均明顯升高，V 明顯降低，其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 治療前、后腦循環血流動力學比較（±SD，n=54）

表2 治療前、后腦循環血流動力學比較（±SD，n=54）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.3 血管內皮功能

與治療前相比，各治療組的VE-cadherin、MCP-1、MMP-9 水平均明顯降低，VEGF 水平明顯升高，其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后、患者血管內皮功能比較（±SD，n=54）

表3 治療前后、患者血管內皮功能比較（±SD，n=54）

2.4 不良反應

對照組中，出現腹瀉1 例，顏面潮紅2 例，嘔吐1 例。聯合組中，出現腹瀉2 例，顏面潮紅2 例，嘔吐3 例。

兩組患者不良反應發生率比較，無顯著性差異（χ2=0.911，P＞0.05）。

3 討論

椎基底動脈系統腦梗死是腦梗死中較為常見的一種類型，指發生于椎基底動脈系統腦部血液循環障礙，多發于中老年人群[5]。患者發病后病情變化迅速，進展快，若未及時治療可導致多種并發癥，甚至危及生命健康。對于椎基底動脈系統腦梗死患者的治療，溶栓是首選治療方案，但患者入院時多錯過溶栓時間，針對此類患者臨床多給予抗凝、擴容等藥物，以減輕腦組織損傷，但因該類患者局部梗死較為嚴重，治療效果往往不盡人意。尤瑞克林為組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產生激肽，能夠幫助患者建立側支循環，本研究將其應用于椎基底動脈系統腦梗死患者的治療中，取得良好效果。

椎基底動脈系統腦梗死患者發病后，由于椎基底動脈系統血液循環障礙，可導致腦部供血不足，影響大腦血液循環，使腦神經元細胞出現缺血、缺氧性凋亡，使患者神經功能下降[6]。據本實驗結果發現，治療后，聯合組患者MESSS 評分、NIHSS 評分分值及大腦中動脈R 均低于對照組，大腦中動脈Q、V 均高于對照組，提示尤瑞克林聯合鹽酸罌粟堿能夠有效改善椎基底動脈系統腦梗死患者神經功能，促使大腦血液循環。鹽酸罌粟堿能夠通過抑制環核苷酸磷酸二酯酶，直接對血管平滑肌產生非特異性松弛作用，從而改善腦血液循環，減輕因腦供血不足誘發的神經功能損傷[7]。但單純應用該藥作用效果較為局限，對于血栓嚴重患者效果欠佳。

尤瑞克林是一種糖蛋白，由238 個氨基酸組成，是從新鮮人尿中提取而出的，其主要成分為人尿激肽原酶，該藥進入機體后能夠將激肽原轉化為血管舒張素、激肽，進而發揮舒張血管作用，減輕血管痙攣情況，提高供血能力，有效改善局部血液循環[8]；此外該藥還能夠增強紅細胞氧解離能力、變形能力，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，改善血液循環，提高腦部供血，減輕缺血誘發的神經元細胞凋亡，協同鹽酸罌粟堿治療，于不同靶點發揮抗血栓作用，有效改善患者腦部血液循環及神經功能。

椎基底動脈系統腦梗死患者腦血管供血不足將直接影響患者血管內皮功能，導致血管內皮細胞出現缺血性凋亡，造成縮血管物質分泌增多、舒血管物質分泌減少，使內皮細胞功能紊亂，分泌大量黏附因子，如MCP-1、MMP-9，加重血管內皮功能損傷[9]。VEGF是一種促血管新生因子，能夠與內皮細胞特異性結合，促使內皮細胞增殖，改善血管內皮功能；VEcadherin 能夠誘導血管內皮炎性細胞因子黏附，能夠影響致內皮細胞功能形態，損傷內皮細胞屏障功能，提高內皮血管通透性；MCP-1 是一種多功能趨化因子，具有促進單核細胞和其他細胞黏附的作用；MMP-9 是一種膜結合蛋白，由糖蛋白和纖維素組成，有促進結締組織黏附的作用[10]。據本實驗結果發現，治療后，聯合組患者VEGF 水平高于對照組，VE-cadherin、MCP-1、MMP-9 水平均低于對照組，尤瑞克林聯合鹽酸罌粟堿能夠有效改善椎基底動脈系統腦梗死患者血管內皮功能。鹽酸罌粟堿能夠通過抑制環核苷酸磷酸二酯酶，改善局部血液循環，減輕因缺血誘發的血管內皮細胞凋亡，改善血管內皮功能。但該藥對血管內皮細胞功能無直接作用，整體改善效果有待提高。而尤瑞克林能夠拮抗5-羥色胺、緩激肽誘發的血管損傷，提高毛細血管抵抗力，減少內皮細胞凋亡，協同鹽酸罌粟堿治療，有效改善患者血管內皮功能。據本實驗結果發現，兩組患者不良反應發生率比較無顯著差異，且不良反應發生率低，說明聯合用藥安全性高。

綜上所述，尤瑞克林聯合鹽酸罌粟堿能夠有效提高椎基底動脈系統腦梗死患者神經功能，改善大腦血液循環狀態及血管內皮功能，且具有較高的安全性，在臨床中有一定推廣應用價值。但本研究還存在一定不足，如納入患者年齡跨度較大、納入患者均來源于同一地區，研究結果可能存在一定局限，有待大數據研究加以佐證。