輕度認知障礙目絡特征分析與辨識模型構建研究

吳鐵成，曹 蕾，尹蓮花，何友澤，劉志臻，楊敏光，徐 穎，吳勁松*

1 福建中醫藥大學康復產業研究院，福建 福州 350122；

2 福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）作為健康老齡化和癡呆之間的臨床前和過渡階段，是延緩癡呆進展的重要階段［1］。有研究者對66 篇文章的薈萃分析發現，50 歲及以上的社區老年人MCI 的總患病率為15.5%，且隨著年齡的增長而增加［2］，其發展為癡呆的累積比例為39.2%［3］。因此，針對高危人群中MCI的早期辨識顯得更為關鍵。

目絡，可理解為現代醫學中的結膜微循環，主要由細動脈、細靜脈及毛細血管網組成，其位置淺表，易于觀察，是觀察全身微循環的窗口［4］。有研究證實，結膜微循環與大腦血管發育及生理結構相似，通過結膜微循環檢查可反映中樞神經系統及全身血管系統的生理病理變化［5］。動物實驗發現，結膜微循環與大腦皮質之間存在顯著的相關性，表明結膜微循環可能作為觀察大腦微循環的指標［6-7］。SMITH 等［8］使用計算機輔助活體顯微鏡對阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者的結膜微循環進行檢測，發現AD 患者的腦血管變性會引起結膜微循環異常，如小靜脈異常寬大、毛細血管減少、相鄰血管內血管淤積、微動脈瘤等。基于上述理論，有學者研究了AD 患者的目絡特征，結果發現，AD 組重要目絡形態特征為“斑”，目絡顏色“黯褐色”特征分值高于對照組，而“紫色”“粉色”低于對照組［9］。然而，目前MCI 患者的目絡特征尚不明確，若能明確其特征，則有助于MCI的精準辨識。

MCI 屬于“腦病”范疇，其病位證素涉及心、腎、肝、脾和肺等臟腑［10］。病性證素多為氣虛、血虛、陰虛、陽虛、血瘀和痰濁等［11-14］。這些中醫證素也是MCI 辨識的重要依據。目與腦關系密切，且相互影響。“目者，心之使者”“手少陰之脈……系目系”，故“神”以心為舍，由目入腦［15-16］。當出現腦功能障礙時，目的“旁支細絡”也即目絡，會出現形態、顏色方面的改變。目絡特征的改變與中醫證素特點密切關聯。若將目絡特征與中醫證素辨證相結合，有助于進一步提升對MCI 的辨識［17］。而隨著人工智能和現代醫學的發展，眼部影像診斷系統可以通過數字化方法采集目絡特征，可實現客觀、量化目絡特征數據，為其結合中醫證素進行MCI 的辨識提供了可能。

本研究旨在運用眼健康成像儀采集MCI 人群的目絡信息，探究MCI 人群的目絡特征的分布規律，并把目絡特征和中醫證素資料作為辨識指標，運用機器學習算法構建MCI 辨識模型，以期能為MCI的中醫辨識和預防提供客觀化依據。

1 臨床資料

1.1 研究對象

1.1.1診斷標準 符合《2018 年中國癡呆與認知障礙診治指南》［18］中關于MCI 的診斷標準，并通過神經內科醫生依據MCI 診斷標準結合神經心理學評估結果進行診斷。

1.1.2納入標準 ① 年齡55～75 周歲；② 癡呆篩查面談8項（AD8）≥2分［19］；③ 福州版蒙特利爾認知評估量表（Fuzhou version of Montreal cognitive assessment，MoCA）在19～24 分，若受教育年限≤6 年，則為14～19分［20］；④ 簽署知情同意書，自愿參加。

1.1.3排除標準 ① 有腦外傷、腦梗死、帕金森病、癲癇等神經系統疾病史；② 簡版老年人抑郁量表（geriatric depression scale-15，GDS-15）≥8 分［21］；③有抑郁癥狀者或其他精神相關疾病患者，近2 周內服用過神經抑制類藥物或相關精神類藥物者；④ 患有糖尿病合并視網膜病變或其他視網膜疾病者；⑤患有結膜炎、角膜炎等可引起白睛血絡顏色、形態改變的眼部疾病者；⑥ 因眼部外傷、手術等影響檢查或不能耐受目診儀檢查者；⑦ 佩戴眼鏡、助聽器后也仍存在視聽障礙者；⑧ 文盲或聽不懂普通話者；⑨ 正在參加影響本研究結果評價的其他臨床試驗者。

1.1.4中止標準 ① 評估過程中，不能按評估要求進行認知評估的受試者；② 評估過程中，因任何原因提出主動退出的受試者；③ 評估期間出現突發事件或疾病不能繼續參加試驗者。

1.2 一般資料

本研究于2022 年4 月—2022 年12 月在福建省福州市5個社區和福建中醫藥大學附屬第二人民醫院健康管理中心招募受試者。累計招募符合條件受試者404 例，將2 組人群按照性別、年齡、受教育年限以卡鉗值0.2 進行1∶1 傾向性得分匹配，最終納入316 名受試者，其中認知正常組和MCI 組各158 例。2 組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究已通過福建中醫藥大學附屬康復醫學倫理委員會以及福建中醫藥大學附屬第二人民醫院倫理委員會審批（審批號分別為2019KY-002-02和SPHFJP-K2019001-1）。

表1 2組一般資料比較［M（P25，P75）］Table 1 Comparison of general data between two groups ［M（P25，P75）］

2 方 法

2.1 神經心理學采集方法

2.1.1認知功能評分 MoCA 是被用于篩查MCI 患者最常用的整體認知評估量表，覆蓋了8 個認知領域的測試，共30 個單項，每項回答正確者得1 分，回答錯誤或答不知道者不得分，各認知領域測試得分相加得到量表總分，滿分為30 分，分數越高表示受試者總體認知功能越好。

2.1.2抑郁狀態評分 GDS-15 用以鑒別受試者是否有抑郁傾向。該量表共15 項，有10 個條目為正向，回答“是”，計1 分，“否”計0 分；其中條目第1、5、7、11、13 為反向計分，回答“是”計為0 分，“否”計1 分。滿分15 分；GDS-15≥8 分表示可能有抑郁的問題。本研究需用以排除抑郁對老年認知功能評估的影響。

2.2 中醫證素辨識方法

2.2.1中醫證候信息采集表 采用福建中醫藥大學中醫診斷學科自行研發的中醫證素辨識系統進行MCI 中醫證素辨證，它主要是以中醫證候信息采集表作為證候信息采集工具，再結合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［22］中對臨床癥狀的輕、中、重進行鑒別，制定了內容較為完善的中醫證候信息采集表。

2.2.2中醫證素辨識 中醫證素辨識系統的證素辨識過程以朱文鋒編纂的《證素辨證學》［23］為理論指導，在系統的辨證過程中，主要通過對患者中醫證候信息采集來提取證候要素。根據證候在診斷中的輕重，采取了加權閾值法確定證素每一癥狀的輕重，未明確指明輕重程度，默認以中等程度為準，若癥狀重時，其定量診斷值乘1.5，若該癥狀輕時，乘0.7。辨證時，先分別將患者的癥狀按提示的辨證要素進行累加，取超過100閾值的項目作為辨證診斷。

2.3 目絡圖像信息采集方法

應用北京博奧生物公司研發的MY EYE D-10目診儀（產品貨號：400411），囑受試者正坐于目診儀鏡頭前，分別拍照采集左、右眼部圖像。操作流程以單側眼睛為例，囑受試者將眼皮貼合于儀器托架上，眼睛直視正前方，并用力睜大，充分暴露白睛部分。一名研究者操作目診儀器進行拍照采集，囑受試者頭部固定，眼睛分別向左側、右側、上方、下方光源位置注視。當水平看向左、右側光源時，助手從旁用手指輕拉上下眼瞼；當向上方光源看時，助手用手指輕拉住受試者下眼瞼；當向下方光源看時，助手用手指輕拉住受試者上眼瞼，以充分暴露白睛部分。最終采集到雙眼正前、左、右、上、下各5 張充分暴露白睛部位的圖像，并數字化提取目絡中“斑”“點”“霧漫”“月暈”“丘”“血脈”的分布頻率特征。

2.4 MCI辨識模型的構建方法

采用SPSS Modeler 18.0 統計軟件，將篩選后的目絡和證素特征作為自變量，將MCI 成立是否作為因變量，導入經典機器學習算法，分別構建模型，辨識是否為MCI。

2.4.1機器學習算法選擇 ① 支持向量機（support vector machine，SVM）［24］，主要通過尋找類別的最優超平面實現類別分類，其核心方法在于直接確定核函數，來解決高維映射的維數問題，故常用在小樣本、非線性和高維的回歸和二分類問題上。② 決策樹C5.0（decision tree C 5.0，DT C5.0）［25］，以其數據分析能力和相對直觀的模式，被廣泛應用的一項分類算法。采用迭代式從頂部向下的移動方式選擇最優特征，并對訓練數據進行分割實現分類。其中DTC5.0 算法適用于大多數問題，且更容易理解和部署。③ 人工神經網絡（artificial neural network，ANN）［26］，是在一種模擬人腦思維的計算機建模方式，由相連鏈接的神經元組成。根據神經網絡層數，分為2 層、3 層和多層神經網絡，由輸入層、隱藏層和輸出層組成。主要通過調節神經網絡各層級各節點的相互連接，來達到處理信息的目的。④ 隨機森林算法（random forest，RF）［27］，是由大量決策樹構建而成，具有抗噪能力強、防止過擬合、方便數據等特點，通過計算每個決策樹的結果，選擇加權投票數量最多的結果為最終結果。較之傳統決策樹算法，具有較高的預測準確率。

2.4.2機器算法模型構建流程 采用SPSS Modeler 18.0 統計軟件進行模型構建，以支持向量機（SVM）建模為例。在該軟件中，在“Sources”選項卡添加“Excel”節點，導入“Model data.xlsx”。在“Field Ops”選項卡添加“Type”節點，設置認知等級為“Target”，目絡特征和中醫證素為“Input”，再添加“Partition”節點。以4∶1 的比例，隨機將臨床數據分為80%訓練集和20%驗證集［28］，訓練數據集被用于特征選擇和模型開發，其相應的測試數據集被用于開發的模型的獨立測試。在“Modeling”選項卡添加“SVM”節點，設置模型名稱為“SVM模型”，模式選擇“Expert”，然后運行整個模型。在“Output”選項卡添加“Analysis”節點，在“Graphs”選項卡添加“Evaluation”節點。構建模型結束后，運行模型獲得結果。

決策樹模型、人工神經網絡模型和隨機森林模型，均應用SPSS Modeler 18.0統計軟件，具體方法與SVM模型方法相似。

2.4.3模型效果評價指標 本研究的模型評價指標包括準確率（accuracy）、受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）和曲線下面積（area under curve，AUC），其中分類結果有4種情況：真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、真陰性（true negative，TN）和假陰性（false negative，FN）。

2.4.3.1準確率 指真陽性與真陰性之和占總例數的比例。準確率越高，真實性越好。

2.4.3.2敏感度 又稱真陽性率，是分類判別陽性而被模型正確地判別為陽性樣本的比例。該值越大越好，反映了正確判別陽性病例的能力。

2.4.3.3特異度 又稱真陰性率，是分類判別陰性而被模型正確判別陰性的比例。該值越高，反應模型誤判率越低，反映了正確排除陽性病例的能力。

2.4.3.4ROC 曲線下面積 又稱AUC，是綜合評價模型準確性的重要指標，其取值范圍為0～1。值越高表示模型判別價值越高。

2.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 進行數據統計分析。定量資料符合正態分布的采用（±s）表示，不符合正態分的布采用中位數（四分位數）M［P25，P75］表示；組間比較，若各組均滿足正態性且方差齊，采用兩獨立樣本t檢驗，若不滿足則采用兩樣本非參數Mann-WhiteneyU檢驗。對于分類資料，使用頻數、百分率或構成比（n，%）進行描述；兩組間比較，無序分類資料采用卡方檢驗或Fisher 精確概率檢驗。采用Delong檢驗比較各模型的AUC。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 MCI人群目絡特征

MCI組紅色點、黯褐色斑、黯黃色霧漫、丘、血脈紅色、血脈迂曲分布頻率高于認知正常組（P＜0.05），黯粉色斑頻率低于認知正常組（P＜0.05）。2 組間“月暈”特征分布頻率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 MCI與認知正常人群目絡特征比較（n，%）Table 2 Comparison of eyes collateral channels characteristic between MCI and normal cognition groups （n，%）

3.2 MCI人群中醫證素分布特征

MCI 組心、脾、肝積分均高于認知正常組，中位數分別為83.2、90.0、182.6（P＜0.05）。MCI 組的痰、濕、血瘀、氣滯、熱、陽亢、暑、食積積分均高于認知正常組（P＜0.05）。見表3。MCI組的陰虛、血虛、氣虛、津虧、氣陷積分均高于認知正常組（P＜0.05）。見表4。對158 例MCI 患者中醫證素特征分布進行統計分析后發現，病位證素以肝出現頻率最多（98.1%），其次為腎（96.8%）、筋骨（82.3%），再者為脾（65.8%）、心（55.7%）、經絡（53.2%）、膽（31.6%）、心神（30.4%）、胃（27.8%）、肺（25.3%）。其中心、肝、脾證素分值均高于認知正常組（P＜0.05），病性證素中對實性證素和虛性證素的分析發現，出現頻率最多的實性證素為痰（94.3%）和濕（94.3%），頻數分布次之是血瘀（88.6%）和氣滯（84.8%）；出現頻數最多的虛性證素為陰虛（97.5%）和血虛（94.9%），其次是氣虛（90.5%）和陽虛（76.6%）。

表3 MCI與認知正常人群實性證素積分比較［M（P25，P75）］Table 3 Comparison of real syndrome elements between MCI and normal cognition groups ［M（P25，P75）］

表4 MCI與認知正常人群虛性證素積分比較［M（P25，P75）］Table 4 Comparison of deficiency syndrome elements between MCI and normal cognition groups ［M（P25，P75）］

3.3 MCI辨識模型建立結果

本研究將MCI 白睛目絡特征和有統計學差異的常見中醫證素特征進行信息聯合運用機器學習不同算法構建MCI辨識模型。

3.3.1支持向量機算法 基于本算法分析，模型結果顯示：預測變量重要性排序較高的是氣滯、脾、痰、黯黃色霧漫，其次為陽亢、陰虛、心、肝、黯褐色斑、筋骨。

3.3.2決策樹C5.0 算法 基于本算法分析特征要素，模型結果顯示：預測變量重要性排序依次為痰、血瘀、黯黃色霧漫、陰虛、寒、血脈迂曲、黯粉色斑。該模型的深度為6，共有16 個節點，8 個終結點，形成對MCI 診斷的8 條路線，其中貢獻率較大的特征要素為痰。

3.3.3人工神經網絡算法 基于人工神經網絡算法，模型結果顯示：預測變量重要性排序較高的為氣滯、黯褐色斑、濕，其次為肝、血脈紅色、陽亢、腎、血脈迂曲、脾、氣虛。其中貢獻率較大的特征要素為氣滯。

3.3.4隨機森林算法 基于隨機森林算法，模型結果顯示：預測變量重要性特征變量為腎、陽虛、血瘀，其次為經絡、血脈紅色、精虧、血虛、血脈迂曲、痰、血脈迂曲。其中貢獻率較大的特征要素為腎和陽虛。各個模型訓練集和驗證集的準確率、敏感度、特異度和AUC（接受者操作特性曲線下面積）。見表5 和圖1。但4 種模型間AUC 值差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 不同機器學習算法的模型在訓練集（左）和驗證集（右）中的ROC曲線Figure 1 ROC curves of different machine learning model in the training set （left） and testing set （right）

表5 不同機器學習算法的MCI辨識模型評估比較Table 5 Comparison of different MCI recognition machine learning algorithms

4 討 論

本研究基于現代技術，運用眼健康成像儀采集MCI人群的目絡信息，探索了MCI人群的目絡特征，并結合MCI 人群中醫證素資料構建了MCI 辨識模型，為MCI的辨識和預防提供了客觀化依據。

通過目診儀采集目絡信息，我們發現，MCI患者紅色點、黯褐色斑、黯黃色霧漫、丘、血脈紅色、血脈迂曲出現頻率均高于認知正常組，相反，黯粉色斑的頻率低于認知正常組，可能是MCI 的目絡特征。這與之前學者對AD 患者的目絡特征研究的結果相似，尤其是白睛目絡形態特征的“斑”與顏色特征的“黯褐色”“粉色”［9］。我們也發現，MCI 患者出現頻率較高的實性證素為痰、濕、血瘀和氣滯，虛性證素為陰虛、血虛、氣虛和陽虛，表明MCI 患病有多種證素兼雜。

進一步，我們將白睛目絡特征信息與MCI 常見中醫證素特征相互聯合，應用4 種算法對MCI 進行辨識模型構建。比較不同機器學習算法構建的辨識模型，SVM 默認函數為徑向基函數，是將數據映射到高維特征空間進行分類的方式，其模型特異度為0.765，其辨識準確率達到73.08%，AUC 為0.807，在4 種MCI 辨識模型中均為表現最佳。DT C5.0 的MCI 辨識模型評價驗證結果也較好，僅次于SVM 模型，位居第2。對于識別MCI，目絡特征中貢獻度最大的是黯黃色霧漫，其次是血脈迂曲和黯粉色斑，證候要素中貢獻最大的是病性要素痰，其次是血瘀和陰虛。我們也運用了ANN 和RT 算法進行分析，兩者的準確率只有56.41%和57.69%，特異性＞0.6，但敏感性不到0.5，提示這兩類模型在本研究中漏診率偏高，整體性能較差。

5G 時代人工智能和深度學習技術的發展，為現代目診數字化、智能化診斷的提供了技術支持。朱會明等［29］研發了一個中醫肝病目診診斷的可穿戴智能設備和系統，實現了目象信息采集、處理及診斷的客觀化；XIAO 等［30］基于深度學習技術提取目像特征，構建了篩查肝膽疾病的眼底模型和裂隙等模型；程修平［31］運用隨機森林算法，將白睛絡脈資料、證候資料納入變量，構建了中風病恢復期氣虛血瘀證的智能診斷模型。而本研究中，基于MCI 患者目絡特征和中醫證素特點，構建了4 種不同算法的模型。其中，對于MCI 的判別，支持向量機算法所構建的模型，其準確率、敏感度和特異度均高于其他三類，為最優辨識模型。其預測的重要證素變量集中在氣滯、痰、脾，目絡變量主要是黯黃色霧漫、黯褐色斑，也均體現了MCI 的中醫病性特點，可為臨床MCI辨識提供更客觀的方案。

隨著人工智能現代醫學的發展，目診儀器通過數字化方法收集與處理白睛信息，更好地實現目絡信息的客觀化、定量化。我們進一步運用數字化采集的目絡信息結合機器學習算法構建了MCI 辨識模型，為MCI 早期辨識提供了客觀依據。但本研究尚存在不足，① 由于受地域、時間、人員等條件的限制，病例樣本規模小，未能全面探究MCI 與目絡的聯系，今后可以擴大臨床樣本量，開展多中心性的調查研究；② 本研究中MCI辨識模型是基于橫斷面研究設計的數據，暫未進行外部驗證，今后該模型可進行多中心的前瞻性研究加以驗證優化；③ 研究對象聚焦于MCI 和認知正常老年人，未來可以將研究人群擴展到癡呆人群，對不同類型的癡呆人群的目絡特征進行比較，以期對認知功能的不同階段的辨識提供客觀依據。