生物制劑與小分子藥物治療炎癥性腸病的研究進展

張晨怡，朱琴，鄭培奮

1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江醫院消化內科，浙江杭州 310013

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一類由環境、遺傳、免疫和微生物等多種因素共同作用引起的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn disease，CD）兩種亞型。截至2021 年，歐美國家IBD的患病人數最高達29.3/10 萬人年，遠高于亞洲國家；我國為1.74/10 萬人年，其中UC 為1.18/10 萬人年，CD 為0.4/10 萬人年[1]。因發病機制尚未完全明確，IBD 成為消化內科研究的重難點之一。目前，IBD 的傳統治療藥物有5-氨基水楊酸類、糖皮質激素類、免疫抑制劑等。這些藥物只起到緩解臨床癥狀的作用，無法阻止疾病惡化，臨床療效不佳，常引起病情反復，最終導致外科手術率上升等問題[2]。新型生物制劑與小分子藥物作用于IBD 的不同靶點，從根源上阻斷炎癥因子相關信號通路，控制腸道炎癥，促使黏膜愈合，改善IBD 患者的腸內和腸外表現。

1 抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α單抗

1.1 英夫利昔（infliximab，IFX）單抗

IFX是一種人鼠嵌合體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1 單抗，由片段結晶區Fc 和片段抗原結合區Fab 組成。IFX 通過結合可溶性和跨膜性的TNF-α，誘導T 細胞凋亡，減少細胞因子的表達，從而發揮阻斷炎癥、誘導黏膜完全愈合、改善病情的作用[3]。1998 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準IFX 可用于中重度CD的治療。2006 年，美國FDA 批準IFX 可用于兒童和青少年CD 的治療。2007 年，我國引進IFX 用于CD的治療；2019 年我國將IFX 的適應證擴大到UC。IFX的常規用法是第0、2、6 周5mg/kg；每8 周靜脈輸注維持[4]。

IFX 具有誘導和緩解中重度UC 的作用。研究證實IFX 短期誘導和長期維持治療中重度CD 的有效性[5]；在ACCENT 試驗中，經54 周IFX 治療后，36%的瘺管型CD 患者的瘺管完全閉合[6]。研究證實IFX對中重度CD 患兒具有安全性和有效性：第10 周時，IFX 組患兒的臨床反應率和緩解率分別為88.4%和58.9%；54 周后，每8 周給藥組患兒的臨床反應率和緩解率分別為63.5%、55.8%，每12 周給藥組患兒的臨床反應率和緩解率為33.3%和23.5%[7]。IFX 對兒童和成人CD 患者的治療效果相當[4]。在韓國的一項IFX 治療腔內型和瘺管型CD 的研究中，共報告不良事件39 例，嚴重不良事件19 例，新發CD 相關并發癥34 例[8]。

1.2 阿達木（adalimumab，ADA）單抗

ADA 是一種全人源化抗TNF-α 單抗，其與IFX均能在體內外誘導CD14+CD206+M2 型巨噬細胞形成，誘導細胞凋亡。2007 年，美國FDA 批準ADA可用于成人CD 的治療；2012 年，批準其可用于中重度UC 及兒童CD 的治療。2020 年，我國批準其可用于成人CD 的治療。ADA 的用法是首劑160mg，2 周后80mg；每2 周40mg 皮下注射維持[4]。

ADA 對未暴露于IFX 的中重度CD 患者有誘導和維持緩解作用[9]。在CHARM Ⅲ期試驗中，第26周時ADA組緩解期隨機應答者的比例顯著高于安慰劑組，第56 周時ADA 組（40mg 每隔一周/40mg 每周）的臨床緩解率為36%/41%，遠高于安慰劑組（12%），且瘺管閉合率高[10-11]。ADA 對伴有癥狀性小腸狹窄的CD 患者同樣有效，長期治療可減少手術的發生率[12]。ULTRA 1/2 試驗證實，ADA 對UC 患者誘導和長期維持緩解治療有效[13]。在CHARM 試驗開放標簽誘導期間，共發生不良事件507 例（頭痛和惡心最常見），導致停藥54 例，嚴重不良事件45 例，感染130 例，嚴重感染10 例；雙盲期共發生不良事件451 例（CD 惡化、關節痛、鼻咽炎、頭痛、惡心、乏力、腹痛、發熱、上呼吸道感染、注射部位反應、尿路感染、流感、腹瀉和咽痛），導致停藥30 例，嚴重不良事件45 例，感染234 例，嚴重感染14 例[11]。

1.3 戈利木（golimumab，GLM）單抗

GLM 屬全人源化抗TNF-α 單抗。2013 年，美國FDA 批準其可用于中重度UC 的治療。2017 年，我國批準其可用于類風濕關節炎和強直性脊柱炎的治療。GLM 的用法是首劑200mg，2 周后100mg；每4 周100mg 皮下注射維持[14]。

GLM 對中重度UC 患者具有誘導和維持緩解作用[15-16]。對一項納入意大利IBD 研究小組中的患者進行長達2 年的隨訪研究表明，在誘導有反應的患者中，52.4%的患者在第54 周時有持續臨床反應，23.1%的患者實現臨床緩解，36.9%的患者實現內鏡下緩解，持續臨床反應后無患者需行結腸切除術；該研究共報告不良事件26 例，其中感染8 例、機會性感染2 例、皮膚癥狀6 例、過敏反應4 例、口腔尖銳濕疣1 例、基底細胞癌1 例，因不良事件停藥16 例[17]。

1.4 賽妥珠（certolizumab pegol，CZP）單抗

CZP 是一種不含Fc 的聚乙二醇人源化單克隆抗體的抗原結合片段[18]。其與可溶性和跨膜性TNF-α結合后，因無法固定補體，在暴露核抗原時導致細胞凋亡。2008 年，美國FDA 批準可用于CD 的治療。目前，國內已經上市。CZP 的用法是400mg 第0、2、4 周；每4 周皮下注射維持[19]。

一項Meta 分析研究顯示，CZP 組CD 患者的臨床反應率和緩解率分別為 23.0%～63.0% 和14.0%～48.0%，CZP 可顯著提高患者的總體（誘導+維持治療）反應率和緩解率[20]。在4 項研究的聯合分析中，CZP 組CD 患者第8 周時的臨床反應率為40.2%，緩解率為26.9%[19]。在1 項CZP 治療5 種疾病的長期安全性研究中，CD 組患者共出現嚴重感染248 例，機會性感染12 例，惡性腫瘤32 例，主要心血管不良事件5 例、胃腸道穿孔12 例、新發或惡化牛皮癬1 例、靜脈血栓栓塞6 例、肺栓塞1 例[21]。

目前，臨床上抗TNF-α 單抗的應用范圍最廣，但僅對約50%的IBD 患者有效，40%最初對治療有反應的患者最終在1 年內復發。抗TNF-α 抗體的產生等因素導致疾病緩解率降低并誘導不良反應的發生，如常見或機會性感染、潛伏性結核病的重新激活、特定惡性腫瘤的潛在風險增加等[22]。

2 整合素抑制劑

2.1 維得利珠（vedolizumab，VDZ）單抗

VDZ 是一種具有器官靶向性的人源化單抗，可選擇性地結合記憶T 淋巴細胞表面表達的α4β7整合素，阻斷上述細胞與黏膜地址素細胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）之間的相互作用，抑制淋巴細胞向腸黏膜遷移和聚集，從而減輕腸道局部炎癥反應[23]。2014 年，美國FDA 批準其可用于UC、CD 的治療。2020 年，我國批準其可用于UC、CD 的治療。VDZ的用法是300mg 第0、2、6 周；每8 周靜脈輸注維持[4]。

在GEMINI1 試驗中，未暴露于TNF-α 抑制劑的UC 患者第6 周時，VDZ 組的臨床反應率和黏膜愈合率分別為53.1%和49.2%，第52 周時緩解率和黏膜愈合率分別為46.9%和60.0%；而暴露于TNF-α抑制劑的UC 患者在第6 周時，VDZ 組的臨床反應率和黏膜愈合率為39.0%和30.5%，52 周時緩解率和黏膜愈合率分別為36.1%和44.6%，均顯著高于安慰劑組[24]。另一項多中心回顧性研究證實，VDZ 對UC患者具有長期緩解作用，且曾暴露于TNF-α 抑制劑會降低VDZ 的有效性[25]。GEMINI 2/3 研究表明，VDZ 對CD 患者的誘導緩解治療具有統計學意義，且未暴露于TNF-α 抑制劑患者的緩解率更高[26-27]。GEMINI1 試驗中，VDZ 組共發生不良事件461 例（UC 加重、鼻咽炎、頭痛、關節痛、上呼吸道感染、乏力、惡心、咳嗽、口咽疼痛、支氣管炎），嚴重不良事件75 例，嚴重感染4 例。暴露于TNF-α 抑制劑發生的不良事件更多[24]。GEMINI 1、2、3 的安全性基本一致。

2.2 那他珠（natalizumab，NAT）單抗

NAT通過抑制整合素α4β1 與血管細胞黏附分子-1的結合，抑制整合素α4β7 與MAdCAM-1 的結合，表現出非選擇性抗炎作用。對α4β1 與血管細胞黏附分子-1 相互作用的干擾可阻止人T 細胞通過小鼠脊髓微血管浸潤，表明其可用于治療多發性硬化癥，并與進行性多灶性白質腦病的發展有關。2008 年，美國FDA 批準其可用于中重度CD 的治療。目前，我國暫未上市。NAT 的用法是300mg，每4 周靜脈輸注。

在ENACT-1 研究中，第10 周時NAT 組和安慰劑組有相似的反應率和緩解率；ENACT-2 研究納入ENACT-1 中對NAT 產生臨床應答的患者，36 周時NAT 組 61.3%的患者有持續應答（比安慰劑組28.2%），43.8%（比25.8%）實現臨床緩解，第60周時NAT 組持續緩解率為55%（比22%）。在包含7項抗整合素α4 誘導試驗的匯總分析中，NAT 組患者嚴重不良事件的發生率為6.8%，輸液反應為13.5%，感染為40.7%，嚴重感染為2.6%，因不良事件停藥為8.6%；ENACT-2 研究中，NAT 組和安慰劑組患者的嚴重不良事件、感染和惡性腫瘤發生率無統計學差異；在早期終止試驗后，發生進行性多灶性白質腦病1 例[28]； 2005 年，2 例接受NAT 聯合干擾素β1a治療的多發性硬化癥患者和1 例接受NAT 聯合硫唑嘌呤治療的CD 患者發生進行性多灶性白質腦病，2例患者死亡。截至2017 年6 月，共報告進行性多灶性白質腦病確診病例731 例，其中24%是致命的，發病率為0.421%[29]。

3 抗白介素（interleukin，IL）-12/23 單抗

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種人源化IgG1 單抗，通過結合IL-12/23 的共同亞基p40，阻斷下游輔助性T 細胞1 和輔助性T 細胞17 效應通路，從而抑制炎癥反應。美國FDA 分別于2016年和2019 年批準UST 可用于中重度CD、UC 的治療。我國于2020 年批準其可用于成人CD 的治療。UST 的用法是首劑劑量根據體質量確定；第2 劑第8 周90mg 皮下注射；每12 周皮下注射維持[4]。

在Ⅲ期UNITI-1/2 試驗（治療CD）中，UST 組（130mg、6mg/kg）第6 周的緩解率顯著高于安慰劑組（UNITI-1 中分別為34.3%、33.7%比21.5%，P≤0.003；UNITI-2 中分別為51.7%、55.5%比28.7%）[30]。IM-UNITI 試驗中，UST 組患者（90mg 每8 周/每12周）第 44 周時的臨床緩解率分別為 53.1%和48.8%[30]。UST 治療UC 的Ⅲ期臨床試驗中，UST 組患者第8 周時的臨床緩解率分別為15.6%、15.5%，44 周時患者的臨床緩解率分別為38.4%、43.8%；該試驗第8 周時UST 組（130mg、6mg/kg）分別報告不良事件為41.4%、50.6%，嚴重不良事件為3.7%、3.4%；第44 周UST 組（每12 周/每8 周）分別報告不良事件為69.2%、77.3%，嚴重不良事件為7.6%、8.5%，嚴重感染為3.5%、1.7%，發生率與安慰劑組無明顯統計學差異[31]。常見的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、關節痛、上呼吸道感染、貧血、流行性感冒、發熱。52 周后UST 組共發生3 例死亡，4 例機會性感染，7 例癌癥[31]。

4 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑

4.1 托法替尼

托法替尼是第1 代非選擇性JAK 抑制劑，對JAK1 和JAK3 有較高的選擇性。JAK 包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2，與細胞因子受體結合而被激活，導致募集、自磷酸化和（或）轉磷酸化及信號轉導器和轉錄激活因子的激活。2018 年，美國FDA 批準其可用于傳統治療或應用TNF-α 抑制劑失敗的中重度UC 患者。托法替尼的用法是口服10mg，2 次/d 誘導8 周；最低有效劑量（5mg/10mg，2 次/d）維持。

在Ⅲ期OCTAVE 項目（治療UC）中，8 周時OCTAVE 1 托法替尼組患者的緩解率為18.5%，內鏡下黏膜愈合率為31.6%；OCTAVE 2 托法替尼組患者的緩解率為16.6%，黏膜愈合率為28.4；TNF-α 抑制劑暴露的患者與未暴露患者的治療效果相似。OCTAVE 持續試驗第52 周時，5mg、10mg 托法替尼組患者的緩解率分別為34.3%、40.6%，內鏡下黏膜愈合率分別為37.4%、45.7%[32]。治療CD 的Ⅱb 期臨床試驗表明，托法替尼對CD 患者缺乏臨床反應[33]。一項OCTAVE Open 的最終分析顯示托法替尼組常見的不良事件包括UC 惡化206 例、鼻咽炎198 例、血磷酸肌酸激酶升高104 例、上呼吸道感染96 例和流感88 例；其他有嚴重感染39 例、帶狀皰疹73 例、機會性感染21 例、心血管不良事件4 例、非黑色素瘤皮膚癌18 例、其他惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）25 例、胃腸道穿孔2 例、深靜脈血栓形成1 例、肺栓塞5 例、死亡6 例[34]。

4.2 烏帕替尼（upadacitinib，UPA）

UPA 是第2 代JAK 抑制劑，對JAK1 具有高度選擇性。2022 年，美國FDA 批準其可用于成人中重度UC 的治療。UPA 的用法是口服45mg，1 次/d 誘導8 周；15/30mg，1 次/d 維持。

在一項Ⅲ期臨床研究[U-ACHIEVE 誘導（UC1）、U-ACCOMPLISH（UC2）、U-ACHIEVE 維持（UC3）]中，UC1/2 UPA 組患者第8 周時的臨床緩解率分別為26%和34%；UC3 的15mg、30mgUPA 組患者第52 周時的臨床緩解率分別為42%、52%[35]。UC1 的UPA 組中最常見的不良事件有鼻咽炎15 例、磷酸肌酸激酶升高15 例和痤瘡15 例，嚴重不良事件8 例，導致停藥6 例；UC2 中最常見的不良事件有痤瘡24例，嚴重不良事件11 例，導致停藥6 例；UC3 最常見的不良事件（≥5%）包括惡化的UC、鼻咽炎、磷酸肌酸激酶升高、關節痛和上呼吸道感染，發生率均低于安慰劑組[35]。目前已有Ⅱb 期臨床研究證明，UPA 對CD 具有臨床緩解和內鏡下改善作用，但仍需更多證據來證明其有效性及安全性[36]。

5 1-磷酸神經鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR）調節劑

奧扎莫德是S1PR 調節劑，對S1P1 和S1P5 具有高親和力。與S1PR1 和S1PR5 的選擇性和強效結合可減少淋巴細胞向腸道的遷移，從而減輕腸道炎癥。2021 年，美國FDA 批準可用于成年中重度活動性UC 的治療。奧扎莫德放用法是7d 滴定法口服：1～4d 0.23mg，1 次/d，5～7d 0.46mg，1 次/d，第8 天開始0.92mg，1 次/d。

Ⅲ期True North 臨床試驗誘導治療第10 周，奧扎莫德組患者的臨床反應發生率為47.8%，臨床緩解率為18.4%，第52 周時臨床反應發生率為60%，臨床緩解率為37.0%[37]。Ⅱ期Touchstone 試驗也證明奧扎莫德對中重度UC 患者的誘導緩解、黏膜愈合及組織學緩解有統計學意義[38]。來自Touchstone OLE的數據也普遍支持奧扎莫德的長期療效，在使用奧扎莫德200 周后93%和83%的患者出現臨床反應和緩解。兩項試驗誘導期的匯總數據顯示奧扎莫德組最常見的不良事件是上呼吸道感染、谷丙轉氨酶升高、頭痛、發熱、惡心及關節痛；特殊的不良事件是1 例無癥狀心動過緩[38]。

6 小結與展望

隨著人們對IBD 發病機制掌握的逐步深入，國內外不斷探索出新的生物制劑與小分子藥物，并積極投入臨床試驗。例如，IFX 生物仿制藥、IL-23 抑制劑、整合素相關抑制劑、JAK 抑制劑、S1PR 調節劑，磷酸二酯酶抑制劑等，這些藥物通過對IBD 生物靶點更精確地作用，將改變生物治療前景，更有希望達到提高IBD 治愈率和減少不良反應的最終目標。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。