免疫制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC的臨床研究

國 兵 呂玉鳳

（1.泰安市中心醫(yī)院放療科，山東 泰安，271000；2.泰安市中心醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)科，山東 泰安，271000）

非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型之一，占據(jù)了肺癌病例的大多數(shù)。相對(duì)于小細(xì)胞肺癌，NSCLC的病情通常發(fā)展較緩慢。包括多種亞型，其中最常見的亞型包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌，這些亞型在組織學(xué)和分子特征上有所不同，因此可能對(duì)治療和預(yù)后產(chǎn)生影響[1-2]。在治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的過程中，同步放化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。然而，由于NSCLC在初診時(shí)多數(shù)患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，其治療效果仍面臨一定的挑戰(zhàn)[3]。因此，尋找新的治療策略以提高患者的生存率和生活質(zhì)量變得尤為重要。近年來，免疫療法作為腫瘤治療的一項(xiàng)重要領(lǐng)域，取得了顯著的進(jìn)展。卡瑞利珠單抗作為一種PD-1抗體，在多種惡性腫瘤的治療中展示出了潛在的療效。其通過抑制PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。在局部晚期NSCLC的治療中，越來越多的學(xué)者開始將卡瑞利珠單抗與同步放化療相結(jié)合，以期提高治療效果[4-5]。然而，對(duì)于該聯(lián)合治療方案的療效、安全性以及對(duì)患者生存率的影響仍需要進(jìn)一步的研究和探索。本文將2020年5月—2022年2月泰安市中心醫(yī)院收治的80例局部晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月—2022年2月泰安市中心醫(yī)院收治的80例局部晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，根據(jù)中心隨機(jī)法將其分為研究組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組中，男性25例，女性15例；年齡50～77歲，平均年齡（61.45±2.57）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：18～29 kg/m2，平均BMI（23.32±1.34）kg/m2；腫瘤分期：Ⅲa期26例，Ⅲb期14例；病理類型：腺癌23例，鱗癌17例。研究組中，男性24例，女性16例；年齡51～76歲，平均年齡（61.34±2.63）歲；BMI：18～28 kg/m2，平均BMI（23.26±1.32）kg/m2；腫瘤分期：Ⅲa期25例，Ⅲb期15例；病理類型：腺癌24例，鱗癌16例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者及其家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。本研究獲得泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)均為局部晚期NSCLC患者，且EGFR驅(qū)動(dòng)基因無突變，符合第八版《內(nèi)科學(xué)》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)AJCC癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)腫瘤分期均處于Ⅲa～Ⅲb期；③均身體狀況良好，可耐受放化療及免疫治療；④近期無其他治療；⑤預(yù)計(jì)生存期限在3個(gè)月以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他惡性疾病；②過敏體質(zhì)，對(duì)相關(guān)治療過敏；③肝腎功能障礙；④精神障礙；⑤存在禁忌證。

1.3 方法

對(duì)照組實(shí)施同步放化療。放療：運(yùn)用醫(yī)用直線加速器（6 MV-X），行強(qiáng)調(diào)放射治療。首先，勾畫出腫瘤靶區(qū)及危及器官，常規(guī)進(jìn)行分割放療，單次放療劑量2 Gy，5次/周，總照射劑量為60 Gy。化療方案：對(duì)于腺癌患者以PC方案進(jìn)行，21 d/周期，第1天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143380，規(guī)格：0.5 g）500 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183341，規(guī)格：10 mL:10 mg）75 mg/m2；對(duì)于鱗癌患者以EP方案治療，即順鉑+依托泊苷。順鉑注射液靜脈滴注75 mg/m2，靜脈滴注依托泊苷注射液（生產(chǎn)企業(yè):江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H32025583，規(guī)格：5 mL：100 mg）100 mg/m2；一個(gè)周期21 d，共治療6個(gè)周期。放療周期中的第1天和第29天同步2個(gè)周期靜脈化療，放療結(jié)束后以相同的方案進(jìn)行化療4個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫制劑卡瑞利珠單抗治療。放療開始后的每三周進(jìn)行一次免疫治療，放療結(jié)束后以同樣的方案維持免疫治療。注射用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），第1天，靜脈注射200 mg，每三周1次。1個(gè)周期21 d，共治療6個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前后兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較：分別在治療前及治療6個(gè)周期后對(duì)其腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，抽取患者靜脈血，標(biāo)本5 mL，離心10 min，離心半徑10 cm，收集上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，包括糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（Cytokeratin-fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。②兩組近期療效比較：參考《實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[7]，其中，完全緩解：經(jīng)周期性治療后，其癥狀完全消失，腫瘤病灶消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)正常，維持時(shí)間在30 d以上；部分緩解：腫瘤病灶較治療前縮小30%及以上，且保持時(shí)間4周以上；疾病穩(wěn)定：治療后，腫瘤病灶較治療前縮短不足30%或者增加了20%；疾病進(jìn)展：與治療前比較，腫瘤病灶沒有縮小，增加了20%及以上，甚至出現(xiàn)了新的病灶。客觀緩解率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③兩組不良反應(yīng)發(fā)生率：包括骨髓抑制、皮膚損傷、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性肺炎（包括免疫性肺炎）、毛細(xì)血管增生癥。不良反應(yīng)發(fā)生率=（骨髓抑制+皮膚損傷+脫發(fā)+胃腸道反應(yīng)+放射性食管炎+放射性肺炎+毛細(xì)血管增生癥）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 26.0對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較方差齊且符合正態(tài)分布時(shí)采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，結(jié)果行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組CA125、CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)周期后，兩組CA125、CEA、CYFRA21-1水平均降低，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較 （±s）

表1 治療前后兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較 （±s）

CA125（U/mL）組別例數(shù)CEA（U/mL）CYFRA21-1（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組4058.45±2.4441.24±2.4338.45±2.6420.56±2.4415.74±2.1510.39±0.45對(duì)照組4058.55±2.5347.25±1.3438.65±3.1425.77±2.1715.66±2.5812.56±1.08 t 0.180 13.6980.308 10.0910.151 11.730 P 0.858＜0.0010.759＜0.0010.881＜0.001

2.2 兩組近期療效比較

研究組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）（10.54±2.45）個(gè)月長(zhǎng)于對(duì)照組的（7.45±1.34）個(gè)月，t=6.998，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組近期療效比較 [n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

3.1 局部非小細(xì)胞肺癌及同步放化療治療分析

對(duì)于新診斷的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），大約有20%～25%的病例處于局部晚期階段。在這些局部晚期NSCLC中，約有30%的患者在首次診斷時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[8]。局部晚期非小細(xì)胞肺癌是指肺癌在初診時(shí)已經(jīng)擴(kuò)散到肺部附近的淋巴結(jié)或周圍組織，但尚未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至其他器官。通常，局部晚期NSCLC被分為Ⅲa期和Ⅲb期，具體取決于腫瘤的大小、淋巴結(jié)受累情況和擴(kuò)散范圍。其特點(diǎn)是腫瘤已經(jīng)超出肺部的局限性，并可能侵犯到鄰近的結(jié)構(gòu)和組織。臨床上，對(duì)于局部晚期NSCLC的治療，由于其病變范圍較為廣泛，腫瘤局部進(jìn)展到周圍組織或淋巴結(jié)，無法通過手術(shù)完全切除，故臨床上多采取同步放化療作為主要治療方案。化療可以通過殺死腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長(zhǎng)來減小腫瘤負(fù)擔(dān)，而放療可以通過輻射殺死腫瘤細(xì)胞和控制腫瘤局部進(jìn)展。這兩種治療方法的協(xié)同作用可提高治療效果，延長(zhǎng)生存期。通過化療和放療的聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到減少腫瘤負(fù)荷、控制局部病變和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的目的。另外，NSCLC常常具有轉(zhuǎn)移傾向，即腫瘤細(xì)胞可以通過血液或淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散到身體其他部位。化療可以通過靶向腫瘤細(xì)胞的全身治療藥物，預(yù)防或減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生。同時(shí)，放療可以通過輻射殺滅潛在的轉(zhuǎn)移病灶，減少轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。然而，即使經(jīng)過同步放化療治療，部分局部晚期NSCLC患者仍可能無法完全切除腫瘤或存在治療失敗的情況，因此，近年來，越來越多的研究和臨床實(shí)踐開始將免疫療法與同步放化療相結(jié)合，以期提高治療效果。

3.2 局部非小細(xì)胞肺癌免疫療法分析

免疫療法通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞，具有潛在的治療優(yōu)勢(shì)[11]。其中，PD-1/PD-L1抑制劑是一類免疫療法藥物，用于治療多種惡性腫瘤，例如常用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在正常情況下，PD-1與PD-L1的結(jié)合可以抑制免疫細(xì)胞的活化，從而防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的攻擊。PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制是通過抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，重新激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。在局部晚期NSCLC的治療中，PD-1/PD-L1抑制劑常常與同步放化療聯(lián)合使用。其目的是通過放化療來減少腫瘤負(fù)荷和局部病變，并通過PD-1/PD-L1抑制劑激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[12]。這種聯(lián)合治療方案在一些局部晚期NSCLC患者中顯示出了顯著的治療效果和生存益處。

3.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC的有效性分析

在腫瘤標(biāo)志物方面，腫瘤標(biāo)志物是腫瘤疾病發(fā)生及進(jìn)展期間所產(chǎn)生的物質(zhì)，其水平能夠反映患者疾病的發(fā)生發(fā)展情況，定期對(duì)其指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)治療效果的評(píng)價(jià)具有重要的意義。CA125是肺癌療效評(píng)價(jià)及評(píng)估預(yù)后的有效指標(biāo)；CEA可反映出肺癌轉(zhuǎn)移的情況，是臨床上常用的一種評(píng)價(jià)惡性腫瘤的標(biāo)志物；CYFRA21-1屬于一種細(xì)胞角蛋白，在局部晚期NSCLC中呈現(xiàn)出高表達(dá)，且病變?cè)絿?yán)重，其表達(dá)水平越高[13]。本文研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療6個(gè)周期后，研究組CA125、CEA、CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可知，卡瑞利珠單抗與同步放化療聯(lián)合治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）可加快腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常，說明病情得到有效控制。這是因?yàn)椋ㄈ鹄閱慰故且环NPD-1抑制劑，通過與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活，使腫瘤細(xì)胞難以逃避免疫監(jiān)視，從而降低CA125、CEA、CYFRA21-1水平。此外，卡瑞利珠單抗還能夠糾正T細(xì)胞增殖異常，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，進(jìn)一步抑制腫瘤的進(jìn)展。

在有效率方面，研究組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可知，卡瑞利珠單抗與同步放化療聯(lián)合治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）可有效提高疾病控制率并延長(zhǎng)生存期限。這是因?yàn)椋c傳統(tǒng)的化療方案相比，將卡瑞利珠單抗與同步放化療聯(lián)合使用可以協(xié)同增效，通過不同的作用機(jī)制阻止腫瘤的生長(zhǎng)，并且能夠避免化療對(duì)免疫功能的降低。這種聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢(shì)在于綜合了放化療的局部控制作用和卡瑞利珠單抗的免疫增強(qiáng)作用，從而顯著改善了患者的治療效果和預(yù)后[14-15]。

在不良反應(yīng)方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可知，卡瑞利珠單抗與同步放化療聯(lián)合治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）具有較高的安全性，不增加不良反應(yīng)，進(jìn)一步說明卡瑞利珠單抗不良反應(yīng)少，且多數(shù)具有可逆性，只要早期做好識(shí)別并及時(shí)干預(yù)，可保證患者治療的安全性。不過需要注意的是，在使用免疫抑制劑治療局部晚期NSCLC時(shí)，藥物通過激活免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，但有時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊肺部組織，引發(fā)肺炎癥狀，故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肺功能，降低免疫性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，免疫制劑卡瑞利珠單抗結(jié)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床效果良好，可進(jìn)一步改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，不增加不良反應(yīng)，值得應(yīng)用。