應激性血糖升高比值對老年輕型急性缺血性腦卒中復發影響的巢式病例對照研究

高開茜，楊玉*，胡艷芳，董發發

1.050021 河北省石家莊市第五醫院內科

2.050021 河北省石家莊市第五醫院感染科

在我國老齡化趨勢下，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是現階段人類最重要的致殘原因之一［1］。近年腦卒中的死亡率下降，然而發病率及復發率卻呈上升趨勢，其中腦梗死的1年復發率為5.59%［2-3］，復發人群占所有腦卒中人群的23%～33%［4-5］，可見對腦卒中再發的預防極為關鍵。在臨床實踐中，輕型AIS首次診斷一般能獲得較好的治療效果，然而其再次復發的預后變差，殘疾的可能將極大增加［6］，因此有研究指出，輕型缺血性腦卒中是早期腦神經功能預后不佳及卒中出現致殘的高危人群［7］，因此關注輕型AIS人群，尋找復發的特異指標，對改善此類患者的預后有重要意義。研究顯示，應激性高血糖是腦卒中復發的影響因素，然而其研究結果并不一致［8-9］，不僅如此，應激性血糖是否對輕型缺血性腦卒中的復發也存在影響鮮有報道；另外，應激性血糖升高比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）調整了基礎血糖，修正了應激性血糖因血糖基線不同存在的評價AIS預后的局限性［8］。鑒于以上3點，本研究旨在通過巢式病例對照研究的方式分別納入SHR及應激性血糖來探討其同急性輕型AIS復發的相關性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年5月—2022年1月在石家莊市第五醫院初次診斷為輕型AIS患者為研究對象。以確診輕型AIS為起點，確診后1年為終點，采用巢式病例對照研究方式，將確診1年內復發的患者納入復發組，按1∶3的比例匹配非復發組。共70例患者納入復發組，匹配210例患者納入非復發組。本研究經石家莊市第五醫院醫學倫理委員會批準（2022-022-1）。

1.1.1 納入標準：（1）初次診斷AIS，且符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］的相關診斷標準：①急性起病；②局灶性神經功能缺損；③腦CT或核磁發現責任病灶，并排除腦出血；④排除非血管性病因。（2）年齡≥60歲。（3）美國國立衛生研究院神經功能缺損評分（NIHSS評分）≤3分。（4）患者的治療方案基本符合標準治療方案。（5）患者的依從性良好。（6）自愿參與研究簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：（1）缺少重要病例資料且無法彌補；（2）有嚴重的血液系統、心血管系統、呼吸系統、免疫系統、肝腎功能障礙患者及預期壽命<1年；（3）伴隨較嚴重的肢體缺損或活動障礙；（4）嚴重營養不良；（5）失訪。

1.1.3 非復發組納入方法：通過醫院信息系統（HIS系統），根據納入標準及隨訪情況確定復發組，當隊列內每出現1例符合標準的復發患者時，在該隊列尚未出現復發且符合納入標準的患者中按以下條件：入院間隔時間<4周、年齡相近（±5歲）、性別相同、梗死部位供區動脈相同及是否患有糖尿病進行匹配，如不符合則將其剔除，再檢索排序中下一例符合標準的病例，重復以上過程，以“診斷時間、年齡、性別、梗死部位及是否患有糖尿病”為條件，按1∶3的比例為復發組匹配非復發組。最終2例匹配失敗，共280例患者納入研究。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：依據回顧性巢式病例對照研究方式采集患者一般信息。應用醫院HIS系統調閱并采集患者性別、年齡、高血壓史、心房顫動史、BMI、基線NIHSS評分、糖尿病史、運動情況、收入、受教育程度等情況，利用HIS系統提取血常規、血生化等檢驗結果，統計低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、入院隨機血糖等實驗室檢查結果，其中入院隨機血糖定義為應激血糖。運動情況定義為堅持每周>3次且每次>30 min的主動鍛煉；參考《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南（2021）》標準［11］將BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖。

1.2.2 隨訪：通過醫院隨訪系統、門診HIS系統及電話、微信等手段調查所有患者發病后1年復發、就診及服用藥物等情況。

1.2.3 質量控制：調查人員均培訓合格，口徑一致，由2名高年資醫生及兩名護士組成。輕型AIS的診斷、納排情況及非復發組入選條件篩選由2名高年資醫生進行再次判斷，觀點不一致時由第3位醫生判斷。

1.2.4 SHR定義：患者入院后隨機血糖/HbA1c估算平均血糖，SHR=隨機血糖/［（1.59×HbA1c）-2.59］［12］，其中1.59×HbA1c-2.59表示前3個月的估計平均血糖。

1.3 統計學方法

采用Stata 16.0及GraphPad Prism 8.0軟件統計、繪圖，計數資料以相對數表示，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，以條件Logistic回歸作單因素分析；將單因素分析的結果中P≤0.2的變量及臨床中明確有意義的變量納入多因素分析，采用多因素條件Logistic回歸分析探究SHR對老年輕型AIS復發的關聯性；以是否有糖尿病史分層，進行敏感分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征

280例患者均完成評定。年齡60～85歲，平均年齡（71.9±6.4）歲；男176例（62.9%），女104例（37.1%）；糖尿病史患者88例（31.4%）；低收入家庭142例（50.7%）；高血壓史患者85例（30.4%）；有運動情況139例（49.6%）；肥胖122例（43.6%）；心房顫動史患者29例（10.4%）。根據數據的中位數，以應激性血糖≥10 mmol/L為高，<10 mmol/L為低；SHR>1.04為高，≤1.04為低。

2.2 單因素分析

不同基線資料老年輕型AIS患者1年內復發情況見表1。以不同基線資料為自變量，以老年輕型AIS患者1年內復發情況為因變量（賦值見表2），進行單因素條件Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、高血壓史、應激性血糖、SHR是老年輕型AIS患者1年內復發的影響因素（P<0.05），見表3。

表1 不同基線資料老年輕型AIS患者1年內復發情況Table 1 Analysis of 1-year recurrence in elderly patients with mild AIS with different baseline data

表2 老年輕型AIS患者1年內復發影響因素的條件Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment table for conditional Logistic regression analysis of the influencing factors of 1-year relapse in elderly patients with mild AIS

表3 老年輕型AIS患者1年內復發影響因素的單因素條件Logistic回歸分析Table 3 Univariate conditional Logistic regression analysis of the influencing factors of 1-year relapse in elderly patients with mild AIS

2.3 多因素分析及敏感性分析

2.3.1 輕型AIS總人群分析：考慮應激血糖與SHR的高關聯性，將單因素分析P≤0.2的因素、P>0.2但臨床有意義因素（包括NIHSS評分及運動情況）及基礎因素（性別）作為自變量，以輕型AIS是否復發為因變量，進行多因素Logistic回歸分析（賦值見表2）。模型5在調整了年齡、性別、NIHSS評分、運動情況、受教育程度、高血壓史、肥胖、LDL-C后，應激性血糖、SHR仍是老年輕型AIS患者1年復發的影響因素（P<0.05），見表4。

表4 老年輕型AIS患者1年內復發影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate conditional Logistic regression analysis of the influencing factors of 1-year relapse in elderly patients with mild AIS

2.3.2 有無糖尿病史AIS人群分層分析：應激性血糖同SHR的區別在于對基礎血糖的調整，故而以是否有糖尿病史進行分層分析。88例有糖尿病史的輕型AIS患者中，1年內復發22例，非復發66例；應激性血糖≥10 mmol/L 54例，<10 mmol/L 34例；SHR>1.04 41例，≤1.04 47例。192例無糖尿病史的輕型AIS患者中，1年內復發48例，非復發144例；應激性血糖≥10 mmol/L 52例，<10 mmol/L 140例；SHR>1.04 54例，≤1.04 138例。

納入對輕型AIS總人群多因素Logistic回歸分析的自變量，以輕型AIS是否復發為因變量，進行有無糖尿病史患者的分層多因素Logistic回歸分析，結果顯示，模型5在調整了年齡、性別、NIHSS評分、運動情況、受教育程度、高血壓史、肥胖、LDL-C后，SHR仍是有糖尿病史和無糖尿病史老年輕型AIS患者1年復發的影響因素（P<0.05），見表5。

表5 有無糖尿病史的老年輕型AIS患者1年內復發影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting the 1-year recurrence of mild AIS in elderly patients with or without a history of diabetes

2.3.3 不同SHR的輕型AIS人群分層分析：以SHR分別為1.00、1.40、1.80為間隔分為4個亞組，在老年輕型AIS總人群中進一步探討SHR與輕型AIS復發的關系，結果顯示，SHR為1.41～1.80及>1.80均較SHR≤1.0更會影響老年輕型AIS患者1年復發情況（P<0.05），且SHR同是否有糖尿病史無交互作用（P交互>0.05，P趨勢<0.05），見表6。

表6 SHR與老年輕型AIS患者1年內復發關系的影響因素分析Table 6 Analysis of factors influencing the relationship between SHR and 1-year recurrence of mild AIS in elderly patients

3 討論

AIS多發于老年人，有高復發率的特點，且相比初診復發患者存在更高的死亡率及致殘率，給家庭和社會造成沉重負擔［13-14］。應激性高血糖是指身體在腦卒中、損傷等急性疾病的應激狀態而使血糖較基礎血糖增加的現象［15］，約一半的AIS患者存在這種情況［16-17］，但目前對應激性高血糖的定義尚不一致，大多數研究以入院隨機血糖及空腹血糖來表示。既往多項研究證實，同高血糖相比，應激性高血糖可反映AIS的預后，提示了AIS預后不佳［18-20］，其機制可能是應激反應下導致機體皮質醇、炎性因子及兒茶酚胺等分泌增加，導致胰島素抵抗，糖異生增強；且這些物質增強了血小板聚集、弱化了線粒體功能及導致了血管內皮功能障礙［15，17］。另外高血糖及血糖波動均能導致氧化應激反應加劇及炎癥因子增加，加重缺血再灌注損傷，從而影響AIS預后；其次，高血糖還可以直接對細胞產生毒性作用等［17］。

本研究結果提示，高SHR、應激性高血糖及高血壓、高齡不僅是AIS的危險因素，也與老年輕型AIS的復發存在關聯。在高齡人群中，AIS患者存在血管鈣化、狹窄及低免疫力等情況，同時合并多種基礎疾病可能性更大，這些均是腦卒中的危險因素，所以年齡是AIS復發的重要因素［21］；而長期的高血壓及血壓不穩定破壞血管內皮及血管彈性，導致血管質量變差，從而影響腦梗復發，需要積極預防。腦卒中發生后應激性血糖升高及血糖波動依然可以通過增加腦細胞氧化應激、血管內皮功能障礙和纖溶受損等導致缺血性損傷增加，從而增加了復發風險［22］，但TZIOMALOS等［8］研究得出應激性高血糖同AIS預后無直接關系的結果，這同以上結論并不一致，于是SHR被ROBERTS等［12］提出來。本研究結果也顯示，SHR同輕型AIS 1年復發相關。SHR是應激性血糖的強度指標，兩者具有強關聯性［23］。本研究以是否有糖尿病史分層后，應激性血糖只在非糖尿病人群中同輕型AIS復發相關。這說明應激性血糖對患有糖尿病和未患有糖尿病的輕型AIS患者的預后影響是不一致的，這種現象在其他AIS的相關研究中也有發現［24-26］，考慮可能原因是存在基礎血糖這個混雜因素干擾，因為應激性血糖并不能區分基礎血糖，導致模型結果不穩定。

相比應激性血糖對輕型AIS復發的影響，SHR的應用范圍更為廣泛，不僅可以評價非糖尿病患者，還可以應用于糖尿病人群。有研究顯示，相比應激性血糖，評估腦卒中預后SHR更具優勢［24］，因為通過HbA1c調整了基礎血糖的干擾，所以其應用范圍不受基礎血糖的影響，更嚴格來講，SHR才是真正的應激性血糖；所以控制了基礎血糖的SHR可以對疾病預后更好地預測［27-28］，對其他血管疾病仍存在這種情況，例如SHR對急性心肌梗死患者發生住院期間主要的心腦血管事件的預測價值優于應激血糖［29］，夏智麗等［30］、CHEN等［23］研究也發現高SHR是心肌梗死患者預后的獨立危險因素，且其預測價值高于應激血糖。

與ROBERTS等［24］研究一致，本研究收集的SHR也成線性分布。研究顯示，SHR同輕型AIS及短暫性腦缺血發作（TIA）復發風險相關，高SHR反映了更高的復發率［31］；ZHU等［19］研究發現AIS患者隨著SHR升高，腦卒中復發的風險也隨之增加。本研究收集的SHR分布于0.60～2.26，筆者依據最低值至標準值的差值，將SHR以組距0.4分亞組，再次探討SHR同輕型AIS預后的線性關系，結果顯示，高SHR與輕型AIS患者復發相關，且SHR同是否患有糖尿病無交互作用，這說明與應激性血糖不同，SHR對老年輕型AIS復發的影響程度是一致的，同是否患有糖尿病無關，該結果也從側面印證了SHR的線性特征。鑒于該結果，為了臨床更好解釋及應用，故而本研究進一步探討了SHR同輕型AIS復發的趨勢性關系，結果是有意義的（P趨勢<0.05/OR=1.627），即SHR每升高0.4，老年輕型AIS的復發概率增加0.627倍；且有研究指出SHR與其危重病例獨立相關，每增加0.1，危重病增加20%［12］。該結果支持SHR作為早期篩查輕型AIS的價值，降低患者復發風險。

本研究尚存在一定的局限性：第一，本研究樣本量有限，且為回顧性研究，僅納入了老年患者，這限制了結果的推廣，尚需多中心、大樣本等前瞻性試驗證實；第二，是否需要動態監測SHR，本研究尚無具體意見。

4 小結

SHR是校正基線血糖的應激性血糖，相比單純應激性血糖，無論輕型AIS患者是否患有糖尿病，其均可以預測患者的復發風險；SHR同老年輕型AIS患者1年復發相關，且SHR每升高0.4，其復發增加0.627倍。另外，SHR是客觀指標，且經濟、容易獲得，可能成為監測老年輕型AIS復發的新指標，值得進一步研究。

作者貢獻：高開茜提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；高開茜、楊玉行數據的收集與整理，統計學處理，圖、表的繪制與展示；董發發進行論文的修訂；胡艷芳負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。