IL-13Ra2在肺動脈高壓診斷中的作用

劉忠祥 孫知曉 胡 航

江蘇省鹽城市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇鹽城 224006

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是普通醫學、心臟病學和肺醫學臨床實踐中常見的一種異質性、高發病率、高度復雜的罕見疾病，其特征是肺動脈阻塞導致進行性右心衰竭[1]。PAH可由特發性、遺傳性、藥物誘導、誘發疾病相關引起，通常需要進行右心導管檢查明確診斷疾病嚴重程度[2]。因此，需要對疑似PAH患者高度重視，以對患者進行適當的診斷和臨床管理。但事實上大多數PAH患者都是在血流動力學嚴重惡化的時候才被診斷出來[3]。為了監測這種病理學進展過程，還需要簡單且易于使用的非侵入性測定，而血清生物標志物被認為是用于疾病診斷和分期的非侵入性、相對容易的檢測方法之一[4]。但是目前的一些無創指標缺乏準確的疾病特異性和預后價值[5]，并且常受其他因素的干擾[6]，不能成為PAH診斷及判斷預后的穩定指標。因此，尋找能夠初篩及反映病情的穩定標志物具有重要價值。

白細胞介素-13受體alpha-2（interleukin-13 receptor subunit alpha-2，IL-13Ra2）是一種糖基化蛋白，含有4個潛在的糖基化位點，糖基化位點可以調節IL-13Ra2生物活性。目前越來越多的證據表明白細胞介素（interleukin，IL）-13是通過IL-13Ra2傳導信號的[7]。有研究認為IL-13Ra2是一種缺乏細胞內結構域的IL-13誘餌受體，與真正的受體白細胞介素-4受體（interleukin-4 receptor，IL-4R）和白細胞介素-13受體α-1（interleukin-13 receptor subunit alpha-1，IL-13Ra1）相比，對IL-13的親和力更高，并且可以損害下游JAK/STAT6信號傳導[8]。Fichtner-Feigl等[9]證明了IL-13Ra2參與轉化生長因子-β1（transforming growth factor beta-1，TGF-β1）的產生，為IL-13Ra2介導的信號傳導提供了證據。而TGF-β1的產生在PAH形成中具有重要作用[10]。另外在氧化應激、缺氧、炎癥等多種刺激因子作用下，IL-13Ra2表達增加會導致IL-13對肺動脈平滑肌細胞生長控制的喪失，從而加重PAH[11]。因此本研究主要探討PAH患者血清中的IL-13Ra2對PAH診斷和評估作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021年3 月至2023年3月在鹽城市第一人民醫院（本院）收集36例PAH患者和36例非PAH患者的血清，所有血清標本均保存在-80℃環境中。本研究經本院醫學倫理委員會批準，并獲得患者的知情同意。

PAH患者納入標準：年齡＞18歲；至少30 d未接受PAH相關治療；既往或近期通過右心導管檢查證實平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial blood pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 WUs，肺動脈楔壓（pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP）＜15 mmHg[12]。排除標準：惡性腫瘤、血液系統疾病、急性感染、肝腎功能明顯異常、妊娠期、哺乳期等患者。

非PAH患者納入標準：年齡＞18歲；至少30 d未接受PAH相關治療；既往或近期通過右心導管檢查證實mPAP＜25 mmHg或心臟彩超預測肺動脈壓力未達到25 mmHg。排除標準：惡性腫瘤、血液系統疾病、急性感染、肝腎功能明顯異常、妊娠期、哺乳期等患者。

1.2 酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）

收集納入的PAH患者和非PAH患者的血清，根據IL-13Ra2 ELISA試劑盒（Cmbio，E623H）說明書測量血清中的IL-13Ra2含量。

1.3 統計學處理

使用GraphPad Prism 8（ La Jolla， CA）軟件和IBM SPSS Statistics 20.0軟件進行統計分析，對所有計量資料進行正態性檢驗，結果符合正態分布，用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用例數表示，采用χ2檢驗。使用PAH組與非PAH組的數據制作IL-13Ra2的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），使用Spearman方法進行IL-13Ra2和臨床特征之間的相關性分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究收集36例PAH患者和36例非PAH患者的臨床信息，包含性別、年齡、吸煙史、合并癥信息。非PAH組和PAH組患者房顫合并癥比率比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05），表明有房顫合并癥的患者更容易發生PAH。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 IL-13Ra2對PAH的診斷價值

為了進一步證明IL-13Ra2對于PAH的診斷價值，本研究收集了36例PAH患者和36例無PAH患者的血清用于檢測。相較于非PAH者，PAH患者血清中IL-13Ra2的表達增高（圖1A），由此推斷IL-13Ra2可作為診斷PAH患者的一種血清學指標。為了進一步驗證IL-13Ra2的診斷價值，通過ROC曲線分析（圖1B），計算得到IL-13Ra2的AUC為0.857，靈敏度為58.33%，特異度為97.22%。因此本研究認為血清中IL-13Ra2對PAH具有診斷價值。

圖1 IL-13Ra2對于PAH的診斷價值

2.3 IL-13Ra2在PAH患者血清中的表達與臨床資料的相關性

為進一步探討IL-13Ra2在血清中的表達與PAH患者的臨床相關性，以IL-13Ra2表達量1.3 ng/ml為截斷值，將36例PAH患者分為高表達組與低表達組。結果顯示在PAH患者血清中IL-13RA2的表達與患者臨床資料無相關（P＞ 0.05），見表2。因此IL-13RA2在血清中的表達量不受其他因素的影響，可以作為一個獨立指標。

表2 參與研究的PAH患者的臨床資料與IL-13Ra2表達的相關性分析

3 討論

PAH發病機制復雜，涉及內皮功能障礙、慢性炎癥、平滑肌細胞增殖、肺小動脈閉塞、細胞凋亡抵抗和肺血管重塑等[13]。其中，最重要特征是肺動脈重塑，累及遠端肺小動脈為主，其特點是肺動脈內膜增生伴炎癥反應、內皮間質增生，肺動脈內膜肥厚[14]。

炎癥機制在與PAH相關的血管重塑中發揮重要作用[15]。臨床證據表明PAH患者存在慢性持續性炎癥，并導致疾病進展。特別是PAH患者血清中多種炎癥標志物含量增加，并被證實與疾病嚴重程度或患者生存率相關，如IL-1a、IL-1b、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）和IL-13與PAH患者病死風險增加相關[16]。在這些細胞因子中，IL-13是肺部細胞增殖和組織重塑的重要介質[17]。有研究表明IL-13受體系統失調是PAH的新病理機制，特別是IL-13Ra2對PAH患者的肺動脈平滑肌增生具有功能性貢獻[11]。當IL-13與IL-13Ra2高親和力結合時，可參與PAH相關的血管重塑作用[18]。

本研究結果顯示PAH患者血清中IL-13Ra2的表達高于非PAH者。有研究也證實靜脈注射可溶性IL-13Ra2可減弱血管重塑[19]。結合本研究，說明IL-13Ra2與PAH形成有密切聯系，可能參與發病機制過程。血清IL-13Ra2可用于PAH的診斷，當最佳截斷值為1.3 ng/ml時 ，靈敏度為58.33%，特異度為97.22%，AUC為0.857，說明血清IL-13Ra2對PAH患者診斷的價值較高。后期分析血清中IL-13Ra2的表達與PAH患者臨床特征之間的關聯，發現血清中IL-13Ra2的表達不受其他臨床因素的影響，這說明IL-13Ra2的表達穩定，更適合對患者病情的長期監測。但這一推斷需要收集并分析更多的不同嚴重程度的PAH患者的血清和臨床資料。

綜上所述，IL-13Ra2是PAH患者診斷的一種獨立生物標志物，可用于PAH患者病情的長期監測。