瑞馬唑侖用于術中鎮靜對術后譫妄及術后并發癥影響的meta分析

肖夢哲 周樂廣 劉程曦 時宏昭 王 燕▲

1.南華大學附屬第二醫院麻醉科，湖南衡陽 421001；2.南華大學衡陽醫學院，湖南衡陽 421001

術后譫妄（postoperative delirium，POD）是患者術后的嚴重并發癥，表現為意識水平紊亂和意識障礙。POD通常發生在術后2～5 d，平均延長患者2～3 d的住院時間，并增加7%～10%的術后1個月病死率[1]。國外的數據顯示POD的總發生率為23%，在大型手術如骨科和心血管手術中發生率可達50%[2-3]。麻醉是POD發生的危險因素之一，其中術中麻醉藥物的選擇起到了重要作用。

瑞馬唑侖是一種新型苯二氮類藥物（benzodiazepines，BZO），于2020年上市，為我國1.1類新藥[4]。與傳統的BZO不同，瑞馬唑侖具有起效快、代謝快、不經肝腎代謝、對心腦功能抑制較小的特點[5]。BZO對認知功能的影響具有一定爭議，一些研究認為BZO是認知功能障礙的危險因素[6]，另一些研究則認為BZO不會影響認知功能[7]。瑞馬唑侖作為一種超短效BZO，對POD的影響尚不明確，目前缺乏臨床大樣本研究探討其在臨床應用中對POD的影響，且各研究對其影響POD發生率的結論不一。故本meta分析旨在通過擴大一定樣本量，對瑞馬唑侖對POD及其他術后并發癥的影響進行統計分析，為后期臨床的使用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為臨床試驗；研究對象為術中使用瑞馬唑侖或其他藥物鎮靜的患者（年齡≥18歲）；干預措施為使用瑞馬唑侖（試驗組）或其他藥物（對照組）；結局指標包括POD發生率、譫妄持續時間、低血壓及惡心嘔吐發生率。排除標準：研究類型和干預措施不符；研究對象為兒童；重復發表。

1.2 檢索策略

本研究遵循PRISMA聲明。檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、知網、萬方和維普數據庫。英文檢索詞為“remimazolam、postoperative delirium、delirium、POD、cognitive”；中文檢索詞為“瑞馬唑侖、術后譫妄、譫妄、認知”。文獻發表時間為建庫至2023年6月。

1.3 數據提取與文獻質量評價

按照納入和排除標準對檢索的文獻進行篩選。收集的信息包括：作者，發表年份，樣本量，試驗組和對照組年齡、干預措施、手術類型及結局指標。使用Cochrane風險偏倚評估工具ROB 2.0對納入文獻進行風險偏倚的質量評價。以上均由2名研究員獨立完成，任何爭議均征求第三方意見。

1.4 統計學方法

采用STATA 15.1軟件進行meta分析。采用I2檢驗判斷納入研究的異質性，若I2＞50%，P＜ 0.05提示異質性較強，采用隨機效應模型；反之可認為各研究不存在顯著異質性，采用固定效應模型。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示；連續型變量采用均數差值（mean difference，MD）及95%CI表示。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻基本信息

初步檢索數據庫后共獲得53篇相關文獻剔除重復文獻后，閱讀摘要及全文，最終納入6篇文獻，文獻納入流程見圖1，包括患者876例，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻納入流程圖

2.2 方法學質量評價

應用Cochrane風險偏倚評估工具ROB 2.0對所有納入研究進行質量評價（圖2）。4項研究為前瞻性隨機對照試驗[8，10-11，13]，1項為回顧性研究[9]，1項研究記錄了具體的隨機化過程和分配隱藏[8]。

圖2 納入研究風險偏倚圖

2.3 meta分析結果

2.3.1 POD發生率 當6項研究全部納入分析時，異質性較高（I2=60.8%，P=0.026），共納入876例患者，選擇隨機效應模型。meta分析結果顯示兩組POD發生率比較，差異無統計學意義（RR=0.67，95%CI：0.38～1.16，P=0.155）（圖3）。除去1、2項研究后，余4項研究不存在明顯異質性（I2=15%，P=0.317），選擇固定效應模型，共納入376例患者。分析結果顯示，瑞馬唑侖組POD發生率低于其他藥物組，差異有統計學意義（RR=0.44，95%CI：0.26～0.74，P=0.002）（圖4）。

圖3 POD發生率森林圖1

圖4 POD發生率森林圖2

2.3.2 譫妄持續時間 納入2項研究，共98例患者。納入文獻無明顯異質性（I2=0.0%，P=0.841），選擇固定效應模型，meta分析結果顯示兩組譫妄持續時間比較，差異無統計學意義（MD=0.05，95%CI：-0.35～0.45，P=0.819）（圖5）。

圖5 譫妄持續時間森林圖

2.3.3 術后惡心嘔吐發生率 納入4項研究，共616例患者。納入文獻無明顯異質性（I2=0.0%，P=0.515），采用固定效應模型。meta分析結果顯示兩組術后惡心嘔吐發生率差異無統計學意義（RR=1.14，95%CI：0.81～1.62，P=0.457）（圖6）。

圖6 術后惡心嘔吐發生率森林圖

2.3.4 術后低血壓發生率 納入3項研究，共479例患者。納入文獻存在明顯異質性（I2=64.1%，P=0.062）。選擇隨機效應模型，meta分析結果顯示瑞馬唑侖組低血壓發生率明顯低于其他藥物組（RR=0.47，95%CI：0.33～0.69，P＜ 0.0001）（圖7）。除去研究1后，余2項研究無明顯異質性（I2=0.0%，P=0.914），選擇固定效應模型。共納入179例患者。meta分析結果顯示兩組術后低血壓發生率差異無統計學意義（RR=1.60，95%CI：0.54～4.70，P=0.393）（圖8）。

圖7 術后低血壓發生率森林圖1

圖8 術后低血壓發生率森林圖2

3 討論

瑞馬唑侖作為一種超短效麻醉藥，鎮靜作用持續時間更短，累計效應更低。瑞馬唑侖主要通過組織酯酶進行一種非器官依賴代謝，其全身清除率約為咪達唑侖的3倍，因此，它可能提供一種更快，更高質量的麻醉蘇醒。術后覺醒水平與POD與術后認知功能障礙相關[14]。一項meta分析發現與咪達唑侖相比，瑞馬唑侖從鎮靜狀態恢復認知功能的速度更快[15]。這提示良好的蘇醒或可以防止POD并保護認知功能，然而目前還缺乏相關研究證實。

本meta分析的結果顯示，納入6篇文獻后，瑞馬唑侖對POD發生率的影響差異無統計學意義，但圖像整體偏于瑞馬唑侖組，說明瑞馬唑侖組POD發生率有降低的趨勢，且在除去2篇文獻后，瑞馬唑侖組POD的發生率降低，從側面提示瑞馬唑侖不會增加POD的發生率，說明術中使用瑞馬唑侖鎮靜相對安全。在納入的6篇文獻中，研究1、2項研究的異質性較顯著，在POD發生率和低血壓發生率的分析中，除去除研究1或2后，余研究均無明顯異質性。分析異質性原因，盡管研究1盲法和隨機過程優于其余5組，但其納入及排除標準未考慮患者術前的基礎認知功能對于POD的影響，加之其樣本量較大，故對結果偏倚的影響更明顯。研究2為回顧性研究，缺乏隨機過程，故異質性較大。

同時本研究具有一定的局限性：①本研究納入的研究數量少，擴大的樣本量有限，可能會影響結論的可靠性；②本研究納入的研究術式較少、發表時間較為集中，無法對手術種類、年份等排查異質性來源；③本研究結局指標較少，僅對譫妄的發生率、持續時間及低血壓等并發癥進行了統計分析，未來的研究可納入譫妄亞型、譫妄發生時間、心律失常、住院時長等內容，以獲得更全面的結論。

綜上所述，本研究結果顯示術中使用瑞馬唑侖鎮靜對POD的發生率影響差異無統計學意義，但有降低POD發生率的趨勢，說明術中使用瑞馬唑侖不會增加POD的發生率，反映其安全性。此外，對低血壓等并發癥發生率的影響差異無統計學意義。未來可進一步增加樣本量和結局指標，以獲得更準確、全面的結論。