基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療急性腎損傷的組方用藥規(guī)律

沈 悅 朱桂松 許 飚▲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇南京 210000

△南京中醫(yī)藥大學(xué)2021級(jí)中西醫(yī)結(jié)合臨床專(zhuān)業(yè)在讀碩士研究生

急性腎損傷是由多種病因?qū)е履I臟功能急速下降而引發(fā)的血肌酐升高、電解質(zhì)紊亂、少尿或無(wú)尿等一系列表現(xiàn)的臨床綜合征。數(shù)據(jù)顯示，全球每年約1300萬(wàn)人發(fā)生急性腎損傷，其中發(fā)展中國(guó)家患者高達(dá)85%，因其起病隱匿且病死率高，故急性腎損傷是當(dāng)下亟須解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。急性腎損傷歸屬中醫(yī)“關(guān)格”“溺毒”等疾病范疇，《證治匯補(bǔ)》提及“既關(guān)且格，必小便不通，旦夕之間，陡增嘔惡，此因濁邪壅塞三焦，正氣不得升降”，指出了急性腎損傷的中醫(yī)病因病機(jī)。目前中醫(yī)治療急性腎損傷用藥風(fēng)格迥異，缺乏用藥特點(diǎn)及規(guī)律的總結(jié)，本研究通過(guò)對(duì)現(xiàn)有中醫(yī)藥口服治療急性腎損傷的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，歸納總結(jié)后以期對(duì)中醫(yī)治療急性腎損傷提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以“急性腎損傷”“急性腎衰竭”“急性腎功能不全”“慢性腎功能不全急性加重”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“經(jīng)驗(yàn)”為檢索詞，檢索自建庫(kù)至2022年11月中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)中醫(yī)藥治療急性腎損傷的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中疾病診斷明確且采用中醫(yī)藥治療；②文獻(xiàn)中藥處方組成明確；③樣本量≥20例且療效指標(biāo)確切；④文獻(xiàn)中涉及兼證加減時(shí)只錄入主方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除綜述、meta分析、個(gè)案分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；②排除文獻(xiàn)中藥處方組成標(biāo)注不明的文獻(xiàn)；③排除臨床試驗(yàn)對(duì)象為未成年的文獻(xiàn)；④排除方劑給藥途經(jīng)為灌腸、熏蒸等其他途徑；⑤排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅納入1篇；⑥排除方劑組成相同文獻(xiàn)，重復(fù)方劑僅納入1篇。

1.2.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[2]及《中藥學(xué)》[3]對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如“鮮竹葉”規(guī)范為“淡竹葉”等。

1.3 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)由兩人交叉核查并錄入Microsoft Excel表格中，整理后導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)系統(tǒng)，對(duì)數(shù)據(jù)中病因、中藥使用頻次、性味歸經(jīng)及功效類(lèi)別等進(jìn)行頻數(shù)分析，初步歸納急性腎損傷的高頻次中藥，再對(duì)高頻次中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置最小支持度為0.2，置信度0.5，挖掘急性腎損傷常用藥對(duì)；并對(duì)高頻次藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，得出組方規(guī)律；最后對(duì)藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置邊權(quán)重15，獲得潛在治療急性腎損傷的藥物組成。

2 結(jié)果

2.1 病因及中醫(yī)證候構(gòu)成

根據(jù)檢索策略、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)69篇，符合條件方劑72首，涉及中藥161味。病因以膿毒癥和藥物性中毒為主。證候以氣陰兩虛證、濕熱阻滯證、毒熱內(nèi)盛證為主，見(jiàn)表1～2。

表1 急性腎損傷的病因構(gòu)成

表2 急性腎損傷的中醫(yī)證候構(gòu)成

2.2 高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)

161味中藥共計(jì)使用頻次714次。使用頻次≥10共計(jì)21味，排前5味依次為大黃、甘草、茯苓、黃芪、白術(shù)，見(jiàn)表3。

表3 高頻藥物頻次分析

2.3 藥物藥味統(tǒng)計(jì)

對(duì)161味中藥藥味總結(jié)，涉及藥味辛、苦、甘、淡、酸、咸、澀，總頻次1038次，其中甘出現(xiàn)頻次最高，其次為苦和辛，見(jiàn)圖1。

圖1 藥物藥味統(tǒng)計(jì)

2.4 藥物藥性統(tǒng)計(jì)

總結(jié)161味中藥藥性，涉及藥性寒、溫、平、熱、涼、有毒，總頻次687次，以寒性藥物使用頻次最高，見(jiàn)圖2。

圖2 藥物藥性分布

2.5 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)161味中藥歸經(jīng)總結(jié)，涉及十二經(jīng)，總頻次1769次，以脾經(jīng)頻次最高，其次為肝經(jīng)和肺經(jīng)，見(jiàn)圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)分布

2.6 藥物功效統(tǒng)計(jì)

對(duì)161味中藥功效總結(jié)，涉及清熱解毒、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)、涼血解毒、利水滲濕、利濕退黃、瀉下攻積、清熱涼血，其中以清熱解毒頻次最高，其次為清熱瀉火和逐瘀通經(jīng)，見(jiàn)圖4。

圖4 中藥功效統(tǒng)計(jì)

2.7 高頻藥物聚類(lèi)分析

對(duì)使用頻次≥10次的21味中藥進(jìn)行層次聚類(lèi)分析，見(jiàn)圖5，當(dāng)結(jié)果聚為3類(lèi)時(shí)，可得到最符合中醫(yī)理念的藥物組成。第一組：大黃、丹參、當(dāng)歸、川芎；第二組：甘草、茯苓、黨參、黃芪、白術(shù)；第三組：澤瀉、附子、山藥、山茱萸、熟地黃、半夏、黃芩、黃連、金銀花、桃仁、地黃、赤芍，見(jiàn)表4。

圖5 高頻藥物聚類(lèi)分析

表4 高頻藥物聚類(lèi)分析分組

2.8 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)使用頻次≥10次的21味中藥按設(shè)置條件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共計(jì)得到6組藥對(duì)，支持度最高為“茯苓-大黃”，其次為“白術(shù)-黃芪”“丹參-大黃”，見(jiàn)表5。

表5 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.9 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)藥物按設(shè)定參數(shù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得到潛在治療急性腎損傷的藥物組成為茯苓、大黃、黃芪、白術(shù)、丹參、黨參，見(jiàn)圖6。

圖6 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

本研究對(duì)69篇中醫(yī)藥口服治療急性腎損傷的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果顯示病因中膿毒癥占據(jù)首位，其次為藥物性中毒和2型糖尿病。藥物多歸屬補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、清熱藥、祛濕藥，具有清熱解毒、清熱瀉火及逐瘀通經(jīng)的功效。同中醫(yī)認(rèn)為急性腎損傷是由于正氣虛損，復(fù)感外邪，漸生濕熱、濕毒，久則灼傷津液，致使機(jī)體氣陰兩虛，血瘀漸生[4-5]，治宜補(bǔ)氣養(yǎng)陰，兼清熱、解毒、祛濕、逐瘀等理念一致。

性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示，藥性以寒為主；藥味多為甘；歸經(jīng)以脾、肝、肺三經(jīng)為主。寒可清熱，甘可補(bǔ)陰，甘寒并用，清熱之余可固護(hù)津液。機(jī)體病久，肝郁脾虛，水液運(yùn)行和氣化功能受阻則無(wú)尿。肺宣降失職，津液輸布失常，水濕泛溢皮膚則水腫。

排前5味的高頻中藥為大黃、甘草、茯苓、黃芪及白術(shù)。藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃中提取的蒽醌類(lèi)通過(guò)抑制腎髓質(zhì)Na+-K+-ATP酶的活性而起利尿作用[6]。甘草通過(guò)干預(yù)甘油磷脂、色氨酸等代謝過(guò)程而改善腎功能，緩解腎損傷[7]。茯苓中的茯苓素可將體內(nèi)多余水分經(jīng)腎臟代謝特異性排出[8]。黃芪中的黃芪甲苷可影響組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白及CHOP信號(hào)通路表達(dá)，同時(shí)通過(guò)miR-192信號(hào)通路抑制系膜過(guò)度增殖和腎纖維化，保護(hù)腎臟組織的病理?yè)p傷[9-10]。白術(shù)在藥理研究中被證實(shí)可發(fā)揮顯著而持續(xù)的利尿作用[11]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，“大黃-茯苓”是支持度最高的藥對(duì)，其次是“黃芪-白術(shù)”和“大黃-丹參”。大黃茯苓合用可能通過(guò)增強(qiáng)利尿作用而改善少尿或無(wú)尿的臨床癥狀?！包S芪-白術(shù)”是常用藥對(duì)之一，研究發(fā)現(xiàn)黃芪、白術(shù)配伍后黃芪甲苷成分增加，而黃芪甲苷能減輕炎癥反應(yīng)并發(fā)揮保護(hù)腎組織的作用[12-13]。“大黃-丹參”藥對(duì)在現(xiàn)代研究顯示，大黃中的多種成分有抑制腎間質(zhì)纖維化的作用[14]，丹參提取物丹參酮ⅡA可通過(guò)抑制RIP3/p18-FUNDC1信號(hào)通路改善腎小管上皮細(xì)胞凋亡水平，有潛在腎臟保護(hù)作用[15]。

層次聚類(lèi)分析有三組，第一組為大黃、丹參、當(dāng)歸、川芎，有逐瘀通經(jīng)、行氣養(yǎng)血之效；第二組為甘草、茯苓、黨參、黃芪、白術(shù)，有益氣補(bǔ)血、健脾利水之效，可補(bǔ)益肺脾之氣；第三組為澤瀉、附子、山藥、山茱萸、熟地黃、半夏、黃芩、黃連、金銀花、桃仁、地黃、赤芍，有補(bǔ)腎助陽(yáng)、清熱祛瘀之效。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果得出潛在治療急性腎損傷的藥物組成為茯苓、大黃、黃芪、白術(shù)、丹參、黨參，功效為補(bǔ)氣生津，活血通經(jīng)。

本研究以數(shù)據(jù)挖掘方式揭示了急性腎損傷的中醫(yī)病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)，以氣陰虛為主，病理因素以瘀血、熱毒、濕毒為主，治以補(bǔ)氣養(yǎng)血，兼逐瘀、清熱、解毒、祛濕等，挖掘出三組常用藥物組成和一組潛在藥物組成。但本研究?jī)H針對(duì)口服方劑，且中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)不一，客觀影響因素較多，研究成果還需進(jìn)一步的驗(yàn)證。