肝切除術后嚴重并發癥預測模型的系統評價

滕艷娟，唐雯楨，黃瑋琳，王繼龍

（廣西醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，廣西 南寧 530021）

肝癌是世界范圍內發病率和死亡率較高的惡性腫瘤，在我國惡性腫瘤發病率和死亡率中分別居第四位和第二位[1]。目前，以手術為主的綜合治療是肝癌的主要治療方式[2-4]。盡管肝切除術有了顯著的改進，但仍有較高的并發癥發生率。據報道，肝切除術后并發癥的發生率為23%～48%[5-6]。既往的研究表明，術后的嚴重并發癥可能會導致癌癥患者住院時間延長﹑住院費用增加等短期的不良臨床后果，這些并發癥還會對患者產生長期影響，不利于患者的長期生存[7-8]。在一項對1200 例大手術患者進行成本分析的研究中，肝切除術后合并有3 級以上并發癥患者的手術費用要高出2 ～5 倍。鑒于此，早期識別高危人群并提供個性化的干預措施對于肝切除后嚴重并發癥的預防至關重要。風險預測模型是以疾病發病的各種風險因素為基礎，來評估個體未來發生某種特定疾病或因為某種特定疾病導致死亡風險，對改善患者預后具有積極作用[9]。目前，國內外已開展多項肝切除術后嚴重并發癥風險預測模型的研究，但各項研究質量不一且尚未有學者對此進行系統評價研究。因此，本研究旨在全面檢索國內外關于肝切除術后嚴重并發癥風險預測模型的研究，系統總結和評估各種預測模型，為醫務人員的臨床實踐和科研提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索公開發表在以下數據庫有關肝切除術后嚴重并發癥預測模型的研究，中文文獻數據庫為中國生物醫學數據庫和中國知網，外文文獻數據庫為Cochrane Library﹑PubMed﹑Web of Science﹑EBSCO Host，檢索時間從建庫至2022 年12 月。檢索用主題詞，中文檢索詞為（“肝切除術”OR“肝部分切除術”）AND（“術后并發癥”OR“并發癥”）AND（“風險模型”OR “高危因素”OR “預測因素”OR “預測模型”OR “風險預測模型”OR “預測”OR“評分系統”），英文檢索詞為：（‘hepatectomy’ OR ‘liver resection’ OR‘ hepatic resection’ OR ‘liver surgery’）AND（‘postoperative complications’ OR ‘complications’）AND（‘risk model’ OR ‘risk factors’ OR ‘risk prediction model’OR ‘prediction’ OR ‘scoring system’ OR ‘score system’），以計算機檢索為主，輔以人工檢索，通過閱讀檢索文獻的參考研究進行進一步的追溯。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準。（1）研究類型：前瞻性或回顧性隊列研究。（2）研究對象：接受肝切除術的患者。（3）研究內容：構建肝切除術后嚴重并發癥的預測模型，并對預測模型進行內部和/或外部驗證。（4）肝切除術后嚴重并發癥定義為Clavien 3 級以上。（5）研究報道該模型預測嚴重并發癥的靈敏度﹑特異性和受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）的曲線下面積（area under the curve，AUC）。

排除標準：排除研究類型為綜述或動物研究，重復發表且相同內容的研究，只納入最新且病例數較多的研究，刪除發表年份較早﹑信息不完整的研究。

1.3 文獻篩選與數據提取

本次研究所涉及的文獻資料，均由兩位人員進行獨立篩選，當兩位研究者意見不一致時，由第三位研究者進行協助裁決并爭取統一意見，最終確定納入的文獻。研究者閱讀納入文獻的全文并根據預先制定的表格進行數據提取，包括研究名稱（連同第一作者姓名和出版年份），國家，研究人群，研究設計（回顧性研究或前瞻性研究），樣本量（建立樣本和驗證樣本），發病率/死亡率，建模/驗證的AUC，模型類型（評分系統或列線圖）和研究結果[調整后的RR 或OR 及其相應的預測因子95%置信區間（CI）]。

1.4 文獻質量評價

兩名研究者根據McGinn 檢查表[10]對納入研究進行質量評價，McGinn 檢查表包括兩個方面，共13 個項目，從樣本量﹑盲法和研究對象特點等方面對預測模型進行評估。

1.5 數據分析

由兩名研究者獨立地對不同的預測模型進行分類和總結，并分析包含不同預測指標模型的性能。本研究使用Revman5.3 軟件對模型中的預測變量的預測值進行系統評價。連續變量用平均數±標準差和中位數或四分位數間距表示，分類變量用構成比n（%）表示，計量資料的合并效應值用加權平均差和95% 置信區間（confidence interval，CI）表示，計數資料的合并效應指標用比值比（OR）和95% CI 表示。用Q 檢驗進行研究之間的同質性檢驗：如果檢驗結果I2＜50%（P＞0.1），認為研究之間的同質性良好，使用固定效應模型進行異質性分析；如果I2＞50%（P＜0.1），則研究間存在異質性，采用隨機效應模型分析，靈敏度分析用于檢測數據結果的強度。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略，初步檢索共獲得298 項研究，經過去除重復文獻﹑瀏覽文獻標題﹑摘要和全文后，最終納入了7 篇文章，文章語言均為英文[7，11-16]。文獻檢索流程見圖1。

圖1 本研究的文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本情況

納入的所有研究均為發表于2010 年—2022 年的前瞻性研究。其中，三項在中國進行[7，13，15]，兩項在瑞士進行[12，16]，一項在意大利進行[11]，剩余一項則是多中心研究[14]。在納入的研究中，建模的樣本量為150 ～1810，驗模的樣本量為57 ～803。肝切除術后受試者嚴重并發癥的發病率和死亡率分別為10%～42.7%和0.5%～4.3%。共有五項研究報告了預測模型的AUC 值，建模組的AUC值為0.71 ～0.898，驗證組的AUC 值為0.717 ～0.83，模型的性能較好。納入研究的基本特征見表1。

表1 本研究納入文獻的基本特征

2.3 納入模型的方法學質量評價

采用McGinn 檢查表對納入研究進行質量評價。在研究對象領域，納入的三項研究[11，14-15]樣本量不足，其余研究偏倚風險低。在預測因子領域，一項研究[16]模型中的所有預測因子均未明確定義，可能會造成一定的偏倚。在驗證模型的過程中，三項研究[11，14-15]中的有效樣本小于或等于80%，兩項研究[7，13]未使用或報告盲法是否用于評估結果。納入模型的方法學質量評價見表2﹑表3。

表2 建立預測模型研究的方法學質量評價（n=7）

表3 驗證預測模型研究的方法學質量評價（n=7）

2.4 納入模型的預測因子

在7 個肝切除術后嚴重并發癥預測模型中，最終納入預測模型的預測因子個數為3 ～9 個，出現頻次最高的預測因素包括手術切除范圍﹑ASA 分級﹑肝外手術和白蛋白水平。其中，手術切除范圍是出現頻次最高的預測因子，有6 個模型采用。模型中納入的預測因子具體情況見表4。

表4 7 項納入研究中的預測因子

2.5 Meta 分析結果

對風險預測模型中納入較多的手術切除范圍﹑ASA分級﹑白蛋白水平﹑合并肝外手術這4 個因素對術后嚴重并發癥的預測價值進一步進行Meta 分析。

一項研究[15]未能提供有效數據，因此共有5 項研究[7，12-14，16]分析了手術切除范圍對術后嚴重并發癥的預測價值（6136 例患者）。運用固定效應模型（P=0.33，I2=12%）分析，結果顯示：OR=2.71，95% CI=（2.36 ～3.10），Z=14.38（P＜0.00001）。具體結果見圖2。

圖2 手術切除范圍作為術后嚴重并發癥預測指標的森林圖

兩項研究[13，16]分析了ASA 分級對術后嚴重并發癥的預測價值（1899 例患者）。運用固定效應模型（P=0.37，I2=0%）分析，結果顯示：OR=1.95，95% CI=（1.48 ～2.58），Z=4.70（P＜0.00001），具體結果見圖3。

圖3 ASA 分級作為術后嚴重并發癥預測指標的森林圖

兩項研究[7，11]分析了白蛋白水平對術后嚴重并發癥的預測價值（2744 例患者）。運用隨機效應模型（P＜0.00001，I2=98%）分析，結果顯示：OR= -1.41，95% CI=（-2.58 ～-0.23），Z=2.35，P=0.02。進 一 步 分析異質性原因，可能與兩項研究中包含的研究對象類型差異有關。具體結果見圖4。

圖4 白蛋白水平作為術后嚴重并發癥預測指標的森林圖

兩項研究[13，16]分析了肝外手術對術后嚴重并發癥的預測價值（1543 例患者）。運用隨機效應模型（P=0.003，I2=89%）分析，結果顯示：OR= 5.3，95% CI=（2.38～12.18），Z=4.04（P＜0.00001）。進一步分析異質性原因，可能與兩組患者的實際年齡分布差異有關。具體見圖5。

圖5 合并肝外手術作為術后嚴重并發癥預測指標的森林圖

3 討論

本系統綜述納入了7 個肝切除術后嚴重并發癥風險預測模型，總體來說文獻質量較高。大部分研究是基于評分系統建模，只有兩項研究通過列線圖建模。所有模型的AUC 均大于0.7。手術切除范圍﹑ASA 分級﹑合并肝外手術和白蛋白水平是模型中常見的預測指標。

3.1 肝切除后嚴重并發癥預測模型的研究尚處于發展階段

本研究包含的所有預測模型均進行了內部和/或外部驗證，且所有模型的AUC 值在建模和驗模人群中均大于0.7，說明這些模型可以有效區分肝切除術后嚴重并發癥的發生與否。所有研究都使用了Logistic 回歸，它是建立預測模型的主要方法[17]。借助回歸系數β 的權重進行預測因子的賦值處理，便于對術后并發癥風險進行預測，具備相對較強的可操作性。此外，所有研究中對術后嚴重并發癥的定義均基于易操作的Clavien 分級系統，該系統已被廣泛用于評估手術的治療效果[18]，結果穩定可靠。因此，本研究所納入的肝切除術后嚴重并發癥風險預測模型的總體性能良好，對臨床醫務人員篩查高危人群嚴重并發癥具有重要意義。但是需要注意的是，部分研究存在偏倚，主要原因是樣本量相對較少，且預測因子或結果評估未實施或未報告盲法﹑預測因子缺乏明確定義等。因此，未來研究對于部分樣本量較少，且不能進行統計學分析的情況下，應慎用此模型；同時，應嚴格遵循模型的開發方法與流程，降低可能存在的偏倚風險，以提高模型的性能[14-15]。對于樣本量不足的模型，Rudolph 等[19]在相關報道中指出，如存在樣本量不足的情況，可借助boot-strap 重抽樣法進行模型優化處理，以使其具有匹配性和穩定性，該觀點對后續的臨床研究具備借鑒價值。

3.2 肝切除后嚴重并發癥預測模型的預測因子存在共性

經歸納總結發現預測因子存在一定的共性，手術切除范圍﹑ASA 分級﹑合并肝外手術和白蛋白水平是術后嚴重并發癥預測模型中常用的預測因素，這些預測因子已被眾多研究證實是導致肝切除術后發生嚴重并發癥的重要危險因素[20-21]。Meta 分析的結果顯示，肝大部分切除術﹑ASA 分級III ～IV 級﹑合并肝外手術和低白蛋白水平是肝切除術后嚴重并發癥的獨立預測因子。手術切除范圍是風險模型中使用最廣泛的預測因子。當切除更多節段時，肝臟受損的解剖結構明顯增加，因此，肝衰竭和輸血的風險也會相應地增加[22]。研究表明，ASA 分級III ～IV 級已被確定為肝切除術后嚴重并發癥的獨立危險因素[23]，這可能是由于隨著ASA 等級的增加，患者的器官功能補償能力逐漸下降，圍手術期死亡風險升高。

此外，低蛋白血癥也是術后嚴重并發癥的獨立危險因素。白蛋白是血漿中重要的蛋白質，它由肝臟合成，是反映肝臟合成功能和營養狀況的重要物質[24]，有研究證實低蛋白血癥可誘發患者術后胸腔積液﹑肝衰竭等并發癥[20]。合并肝外手術是風險模型中另一個重要的預測指標。Mariette 等發現48.3%的肝外手術與大血管手術有關，鑒于術中突然的大量出血，合并肝外手術已被證實在大多數情況下是出血性的。肝外手術包括胃腸道手術﹑膈肌切除術﹑脾切除術等，這可能導致失血并增加輸血的風險[25]。但這四項指標主要分為術前和術中兩類，不利于臨床上術后的管理。因此，在未來的研究中可增加術后的相關指標。在臨床工作中，醫務人員對伴有以上危險因素的肝切除術后的患者應保持持續關注和高度敏感，以期早期識別高危人群。

3.3 肝切除后嚴重并發癥預測模型的挑戰和展望

本研究納入的文獻中，所報道的模型大部分是基于國外肝切除術后患者構建的，我國在該領域的發展尚處于初步階段。此外，納入的7 項研究中，僅1 項研究在多中心開展。提示未來研究可根據我國臨床的實際情況，選取容易獲取﹑預測強度高的預測因子和預測性能較好的預測模型，或是構建本土化多中心﹑大樣本的預測模型，在國內肝切除術后患者中進行驗證，提高模型的預測效能。同時，未來醫護人員通過早期篩查和識別嚴重并發癥的高危人群，有助于護理人員對相應的高危患者及時并有效地提供相應的護理措施，可有效改善患者的臨床結局。

3.4 本研究的局限性

本研究也存在一定的局限性。首先，由于研究對象存在一定差異，因此在選擇預測模型時應注意模型的適用對象。其次，本次所納入研究的語言僅限于中英文，因此可能會存在發表偏倚。另外，少數研究由于缺乏模型的驗證過程而被排除在外，可能會存在一定的選擇偏倚。

4 結論

本系統綜述納入了7 項經驗證的肝切除術后嚴重并發癥風險預測模型，對風險模型性能﹑方法學質量﹑建模方法和預測因素等進行了系統地分析和評估。大部分預測模型的預測效能較好，但存在一定的偏倚風險。鼓勵未來研究者在構建模型的過程中，應遵循模型的開發與報告規范，盡量降低偏倚風險。建議未來可開展多中心﹑大樣本的研究，并結合大數據分析的方法，以構建預測性能優良﹑使用便捷的風險預測模型，為臨床工作人員早期識別肝切除術后嚴重并發癥的高危人群提供可靠的研究工具。