膠原酶治療膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥專家共識

田宏偉，石冰，陳錦添，高揚(yáng)，韓勝，洪偉，黃雅雯，姬付康，蔣威，李嘉倫，李健0，李勤，李黠，李遠(yuǎn)宏，林合晟，劉燈，劉紅梅，劉寧，劉爭，潘寶華，彭程0，錢靜，蘇紅，孫菁菁，王曉陽，王飏，徐智慧，許旭亮，于曉春，喻翔，曾東，張歌0，趙亮

（1.北京麗都醫(yī)療美容醫(yī)院，北京，100101；2.上海潔銘醫(yī)療美容門診部，上海，200120；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，重慶，401120；4.北京首璽麗格醫(yī)療美容門診部，北京，100125；5.四川晶膚醫(yī)學(xué)美容醫(yī)院，四川 成都，610014；6.重慶顏輕醫(yī)醫(yī)療美容門診部，重慶，401121；7.廣州歐緹醫(yī)療美容美容部，廣東 廣州，510075；8.西安高新醫(yī)院，陜西 西安，710077；9.武漢皮可立醫(yī)療美容診所，湖北 武漢，430022；10.上海華美醫(yī)療美容醫(yī)院，上海，200135；11.成都愛思特整形美容醫(yī)院，四川 成都，610094；12.成都華美紫馨醫(yī)療美容醫(yī)院，四川 成都，610093；13.沈陽顏悅醫(yī)療美容診所，遼寧 沈陽，110069；14.上海光博士醫(yī)療美容門診部，上海，200135；15.貴陽慧美傾城美容醫(yī)院，貴州 貴陽 550081；16.北京梅顏醫(yī)療美容診所，北京，100027；17.杭州碩人醫(yī)療美容門診部，浙江 杭州，311215；18.杭州時(shí)光醫(yī)療美容醫(yī)院，浙江 杭州，310011；19.重慶華美整形外科醫(yī)院，重慶，400015；20.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙，410205；21.昆明韓辰醫(yī)療美容醫(yī)院，云南 昆明，650034；22.新疆萬橙醫(yī)療美容診所，新疆 烏魯木齊，830018；23.上海伊美爾醫(yī)療美容醫(yī)院，上海，200050；24.上海顏范醫(yī)療美容門診部，上海，200030；25.北京仁德一美醫(yī)療美容診所，北京，100020；26.西安藝星醫(yī)療美容醫(yī)院，陜西 西安，710003；27.華東醫(yī)藥，浙江 杭州；310005；28.貴陽云巖瑞亞睿美醫(yī)療美容外科診所，貴州 貴陽，550004；29.廣州紫馨醫(yī)療美容醫(yī)院，廣東 廣州，510627；30.鄭州華領(lǐng)醫(yī)療美容醫(yī)院，河南 鄭州，450003；31.蘇州美貝爾醫(yī)療美容門診部，江蘇 蘇州，215011)

1 概述

2 膠原蛋白(刺激劑)及其植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥

2.1 膠原蛋白

2.2 膠原蛋白及膠原蛋白刺激劑在醫(yī)療美容中的應(yīng)用

2.2.1 膠原蛋白(刺激劑)植入適應(yīng)證

2.2.2 膠原蛋白(刺激劑)植入后常見的并發(fā)癥

2.3 膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥

2.4 膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的治療

3 膠原酶在膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

3.1 膠原酶及其在臨床中的應(yīng)用

3.2 膠原酶治療膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的理論基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.3 局部注射膠原酶治療膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)的操作方法

3.3.1 適應(yīng)證

3.3.2 禁忌證

3.3.3 注射方法

3.3.4 操作注意事項(xiàng)

3.3.5 治療后護(hù)理

3.4 局部注射膠原酶的不良反應(yīng)及處理措施

4 總結(jié)

1 概述

過去幾十年中，膠原蛋白及膠原蛋白刺激劑因其生物相容性良好和抗原性低，以各種形式的生物醫(yī)用材料廣泛應(yīng)用在創(chuàng)傷、美容整形、組織修復(fù)等臨床領(lǐng)域，并且得到患者和臨床醫(yī)生的普遍認(rèn)可[1]。需要注意的是，由于可注射膠原蛋白特殊的理化特性，導(dǎo)致其在操作技術(shù)方面不同于透明質(zhì)酸，有較高的操作技術(shù)門檻與難度，部分醫(yī)生對于膠原蛋白及膠原蛋白刺激劑的理化特性的認(rèn)識和注射操作經(jīng)驗(yàn)不足會引起很多并發(fā)癥，其中結(jié)節(jié)是很常見的一種并發(fā)癥[2]。目前，臨床上僅有膠原酶可對膠原蛋白進(jìn)行特異性降解。因此，它是目前治療膠原蛋白沉積所致結(jié)節(jié)的特異性治療手段[3,4]。

本共識由北京麗都醫(yī)療美容醫(yī)院石冰教授牽頭，聯(lián)合來自國內(nèi)多家公立醫(yī)院及民營醫(yī)美機(jī)構(gòu)共 32 位具有豐富結(jié)節(jié)非手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)的專家，通過系統(tǒng)性的文獻(xiàn)回顧、臨床案例收集和會議討論等方法對膠原酶在膠原蛋白植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥中的應(yīng)用展開討論。共識撰寫組以“膠原蛋白”、“膠原蛋白植入”、“結(jié)節(jié)并發(fā)癥”、“膠原酶”為關(guān)鍵詞系統(tǒng)檢索并閱讀了中國全文數(shù)據(jù)總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、Embase、Web of Science、PubMed 數(shù)據(jù)庫以及各醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)庫中涉及膠原蛋白（刺激劑）植入后并發(fā)癥以及膠原酶注射治療結(jié)節(jié)并發(fā)癥的相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)嚴(yán)格篩選后共納入文獻(xiàn) 29 篇。該共識主要包括 3 部分，即概述、膠原蛋白（刺激劑）及其植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥、膠原酶及其在膠原蛋白（刺激劑）植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥中的應(yīng)用，重點(diǎn)闡述了膠原酶在治療膠原蛋白（刺激劑）植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥中的應(yīng)用，以期對膠原酶治療的操作技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)指導(dǎo)，進(jìn)而推動膠原蛋白（刺激劑）結(jié)節(jié)并發(fā)癥治療技術(shù)的發(fā)展。

2 膠原蛋白(刺激劑)及其植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥

2.1 膠原蛋白

膠原是人體主要的結(jié)構(gòu)蛋白，在生長發(fā)育、傷口愈合、血小板活化和血管生成中具有重要的作用[5]。在皮膚中膠原蛋白主要分布于真皮層，含量約為75%-85%[6]。膠原蛋白種類較多，目前發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過30 種，常見類型為I 型、II 型、Ⅲ 型、IV 型和V 型。皮膚中膠原類型主要為I型(80%～ 85%)、III 型（10%-15%）。I 型膠原分子是皮膚的主體，為皮膚提供較強(qiáng)的支撐結(jié)構(gòu)和支撐力，讓皮膚飽滿充盈。III 型膠原為皮膚提供彈性和抗應(yīng)力性，具有很好的營養(yǎng)復(fù)彈和促修復(fù)愈合作用[6]。

2.2 膠原蛋白及膠原蛋白刺激劑在醫(yī)療美容中的應(yīng)用

膠原產(chǎn)品是醫(yī)美領(lǐng)域中重要的填充材料。目前，國內(nèi)已上市的膠原產(chǎn)品以I 型及III 型膠原為主。聚左旋乳酸（PLLA）微球、聚己內(nèi)酯（PCL）與羥基磷灰石鈣（CaHA）類填充劑均可作為膠原蛋白刺激劑，刺激膠原新生[7]。PLLA具有生物刺激作用，注射后首先被巨噬細(xì)胞、巨細(xì)胞等淋巴細(xì)胞包裹，在幾個(gè)月內(nèi)引起輕微的炎性反應(yīng)，刺激人體產(chǎn)生新的膠原蛋白和其他結(jié)締組織膠原，植入體內(nèi)3 個(gè)月后可觀察到新生的膠原[8]。PCL主要刺激生成I型膠原蛋白，新生膠原蛋白與微球形成支架，可起到一定的體積效應(yīng)，并可長期改善皮膚質(zhì)量[7]。CaHA在注射后2～3 個(gè)月，凝膠可完全被降解吸收，由新合成的膠原蛋白替代，CaHA微粒降解吸收非常緩慢，為新組織生長提供支架[9]。

2.2.1 膠原蛋白(刺激劑)植入適應(yīng)證

醫(yī)療美容中膠原蛋白植入的適應(yīng)證包括：（1）改善黑眼圈，包括色素型、血管型、結(jié)構(gòu)型、混合型等；（2）改善膚色、膚質(zhì)，包括缺乏彈性、毛孔粗大及面部細(xì)紋等；（3）輕中度全面部皮膚軟組織松弛，包括眼瞼、面頰部、下頜緣及頸部皮膚松弛等；（4）面部輪廓修飾與美化，包括五官輪廓美學(xué)平面的調(diào)整等。膠原蛋白刺激劑的適應(yīng)證主要包括：（1）鼻唇溝；（2）全面部皮膚軟組織輕中度松弛；（3）豐盈、緊致、嫩膚等[7]。

圖1 膠原蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

2.2.2 膠原蛋白(刺激劑)植入后常見的并發(fā)癥

膠原蛋白植入后常見的并發(fā)癥：根據(jù)發(fā)生時(shí)間早晚，分為早期并發(fā)癥和晚期并發(fā)癥。早期并發(fā)癥在治療后數(shù)日內(nèi)即刻發(fā)生，可分為超敏反應(yīng)和非過敏反應(yīng)[10]。超敏反應(yīng)是由注射材料引起的，主要表現(xiàn)為部分患者在飲酒或陽光暴曬后，注射區(qū)周圍出現(xiàn)輕度紅腫或陣發(fā)瘙癢，或全身并發(fā)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、發(fā)熱、無力、皮疹及紅腫等。非過敏反應(yīng)包括注射部位紅斑、水腫、疼痛、壓痛、瘀斑、瘙癢、變色、感染、皮膚壞死、硬結(jié)等，可發(fā)生于任何填充劑使用后[11]。晚期并發(fā)癥發(fā)生在2-12 個(gè)月后，包括異物肉芽腫和膿腫等并發(fā)癥的形成[12]。

膠原蛋白刺激劑植入后常見的并發(fā)癥：與膠原蛋白植入后常見的并發(fā)癥類似，主要包括過敏、注射位點(diǎn)紅腫、腫塊、疼痛、瘀青、硬結(jié)、瘙癢、變色、急性炎癥、炎癥性結(jié)節(jié)，遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)結(jié)節(jié)、增生性瘢痕、填充物移位、感染等[7]。

2.3 膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥

結(jié)節(jié)是膠原蛋白或膠原蛋白刺激劑植入后最常見的并發(fā)癥之一。結(jié)節(jié)定義為缺乏炎癥臨床特征的堅(jiān)硬腫塊或硬結(jié)，例如紅斑、水腫、發(fā)熱以及壓痛或疼痛，其病理本質(zhì)是膠原的沉積[7,13]。膠原蛋白及膠原蛋白刺激劑植入后結(jié)節(jié)發(fā)生的原因一般是注射層次過淺，劑量過多、未及時(shí)按壓或非正確適應(yīng)證注射等[7]。

2.4 膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的治療

新發(fā)性結(jié)節(jié)(膠原蛋白植入后24 小時(shí)-7 天出現(xiàn))可用5 mL注射器接25 鈍針剝離松解結(jié)節(jié)部位，回抽注射材料并使其均勻擴(kuò)散，結(jié)合射頻類等光電設(shè)備治療加速其代謝；陳舊性結(jié)節(jié)(膠原蛋白植入后超過7 天后出現(xiàn))可從周圍穿刺后用粗針吸出或刮出；細(xì)小結(jié)節(jié)可用細(xì)針將曲安奈德準(zhǔn)確注射入結(jié)節(jié)中心處[7]。

3 膠原酶在膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

3.1 膠原酶在臨床中的應(yīng)用

由于膠原蛋白的特殊結(jié)構(gòu)，其對多數(shù)常見蛋白酶具有抗性，僅能被幾種來自哺乳動物或細(xì)菌的蛋白酶所降解，這些可以特異性水解一種或多種膠原蛋白的酶被稱為膠原酶[4]。從來源可將膠原酶分為植物膠原酶、動物膠原酶和微生物膠原酶[14]。目前研究最充分、最有效、最容易獲得的是來源于溶組織梭菌的膠原酶[15]。

目前膠原酶及其相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品主要包括外用及注射用制劑兩種劑型（見表1）[16-17]。它們在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛（見表2），尤其是在治療組織纖維化、腰椎間盤突出、杜普征氏掌攣縮、傷口愈合及疤痕修復(fù)等方面發(fā)揮著越來越重要的作用[15,19-24]。

表1 目前已上市膠原酶產(chǎn)品及上市時(shí)間

表2 基于膠原酶的藥物在膠原蛋白相關(guān)疾病中的應(yīng)用

3.2 膠原酶治療膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的理論基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

膠原蛋白(刺激劑)植入引起的結(jié)節(jié)病理本質(zhì)是膠原沉積，基于膠原酶高度特異性水解膠原蛋白的特點(diǎn)，從理論上講，膠原酶可用于結(jié)節(jié)并發(fā)癥的治療[7,13]。

膠原酶水解膠原蛋白的機(jī)理：水解過程大體分為兩步，第一步——膠原酶通過多組功能域與(纖維狀)膠原蛋白結(jié)合，膠原酶逐漸由松弛構(gòu)型變?yōu)殚]合構(gòu)型；第二步——膠原酶恢復(fù)半開-半閉構(gòu)型過程中，(纖維狀)膠原蛋白在強(qiáng)結(jié)合力作用下被解旋，其二級結(jié)構(gòu)暴露在活性位點(diǎn)下完成水解。此時(shí)膠原蛋白被解旋酶解，膠原酶也隨之恢復(fù)松弛構(gòu)型，(纖維狀)膠原蛋白未解旋的其余部分或尚未水解的可進(jìn)行下一輪水解開始新一周期[19]。

相較其他蛋白酶，梭狀芽孢桿菌膠原酶對膠原蛋白具有更高的特異性。研究顯示，與木瓜蛋白酶相比，梭狀芽孢桿菌膠原酶對膠原蛋白具有高溶解活性，而對彈性蛋白溶解活性很低，且膠原酶不降解纖維蛋白凝塊[24]。

梭狀芽孢桿菌膠原酶對膠原蛋白的特異性降解作用。石冰教授團(tuán)隊(duì)近期開展了一項(xiàng)安益生膠原酶對豬I型膠原蛋白和小鼠真皮膠原蛋白的消化和降解性能的研究，該研究使用膚柔美和膚麗美膠原蛋白凝膠在小鼠皮下建立膠原蛋白結(jié)節(jié)模型，一周后皮下注射300 U/mL或600 U/mL安益生膠原酶0.05 mL，結(jié)果顯示，300 U/mL和600 U/mL劑量的膠原酶均可在6小時(shí)之內(nèi)快速降解豬I型膠原蛋白（圖3）；安益生膠原酶注射12 小時(shí)后，肉眼觀察半數(shù)裸鼠皮下注射部位周圍出現(xiàn)輕微瘀斑，皮下膚柔美和膚麗美膠原蛋白體積均減少超過50%；安益生膠原酶注射3天后注射部位周圍皮膚瘀斑消失，多數(shù)不易見到皮下余留的膚柔美或膚麗美膠原蛋白凝膠（圖4）。該研究說明，梭狀芽孢桿菌膠原酶可快速降解I型豬膠原蛋白，盡管膠原酶可造成的一過性真皮組織和微血管化學(xué)性損傷，但這種損傷是一種短期性、可逆性的損傷，且相較于注射600U/mL濃度的膠原酶，低劑量的300 U/mL對皮膚不良反應(yīng)更加輕微，恢復(fù)更快[7]。

圖2 膠原酶水解膠原蛋白作用機(jī)制示意圖

圖3 膠原蛋白結(jié)節(jié)模型裸鼠皮下注射600U/mL 安益生膠原酶6 小時(shí)圖像（X20）

圖4 膠原蛋白結(jié)節(jié)模型裸鼠皮下注射600U/mL 安益生膠原酶第3 天圖像（X20）

另一項(xiàng)動物研究探索了膠原酶對裸鼠橘皮征模型的治療效果和安全性，研究顯示，橘皮征裸鼠皮內(nèi)或皮下注射0.05 mL安益生膠原酶（600 U/mL）后，肉眼觀察裸鼠皮膚由松弛變得緊致，皮溝由深變淺。從皮膚組織學(xué)角度觀察，橘皮征裸鼠皮內(nèi)注射膠原酶導(dǎo)致局部合成膠原纖維增加和膠原結(jié)構(gòu)重塑，真皮出現(xiàn)明顯的直交叉膠原纖維束，即皮膚縱向膠原纖維束增加，皮膚變得緊致和光潔（圖5）。同時(shí)在直徑2 cm裸鼠皮膚范圍出現(xiàn)輕度瘀斑，7天之內(nèi)皮膚瘀斑逐漸消失[7]。

圖5 裸鼠皮內(nèi)注射安益生膠原酶6 小時(shí)皮膚組織細(xì)胞外基質(zhì)改變

此外，一項(xiàng)針對膠原蛋白及膠原蛋白刺激劑植入術(shù)后硬結(jié)治療的探索性、開放性、多中心臨床研究，證實(shí)了膠原酶治療此類膠原蛋白結(jié)節(jié)的有效性和安全性，為膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的治療提供了新的選擇（圖6）[7]。

圖6 膠原酶對凝固型膠原蛋白注射后結(jié)節(jié)治療前后對比

3.3 局部注射膠原酶治療膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)的操作方法

3.3.1 適應(yīng)證

（1）膠原蛋白植入后，因團(tuán)塊注射容量過大或植入層次過淺而出現(xiàn)結(jié)節(jié)的患者；（2）膠原蛋白刺激劑植入后出現(xiàn)組織過度反應(yīng)的患者，即在其載體代謝之后再度出現(xiàn)結(jié)節(jié)的患者(因載體代謝之前刺激機(jī)體產(chǎn)生的膠原蛋白極少，故過早注射膠原酶無用；代謝時(shí)間與具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝相關(guān))。

3.3.2 禁忌證[18]

（1）嚴(yán)重心血管病患者；（2）嚴(yán)重肝、腎功能不全患者；（3）妊娠期婦女；（4）對膠原酶或任何其他輔料過敏或有過敏史者；（5）注射部位感染者。

3.3.3 注射方法（圖7）

圖7 膠原酶治療治療膠原蛋白(刺激劑)植入術(shù)后結(jié)節(jié)注射方法

（1）注射原則：靶點(diǎn)精準(zhǔn)、多點(diǎn)少量注射，盡可能一次注射有效劑量。（2）藥物配制：將安益生膠原酶(規(guī)格：600單位)溶于4mL生理鹽水，配制為150單位/mL溶液。（3）進(jìn)針點(diǎn)：將配制好的膠原酶溶液靶點(diǎn)注射至結(jié)節(jié)中心和周緣，多點(diǎn)注射。（4）注射方式及劑量見表3。

表3 不同類型結(jié)節(jié)注射膠原酶方式及劑量

3.3.4 操作注意事項(xiàng)

（1）動物試驗(yàn)顯示，當(dāng)膠原酶單點(diǎn)注射劑量過多時(shí)可能會導(dǎo)致膠原酶溢出，從而造成短暫性、可逆性、輕度的皮膚組織和微血管化學(xué)性損傷和皮膚瘀斑，因此注射時(shí)需要靶向精準(zhǔn)、多點(diǎn)少量注射。盡量一次性完成治療，如需重復(fù)注射，建議兩次用藥間隔不少于2 周，杜絕1 周之內(nèi)反復(fù)注射[7]。

（2）膠原酶最佳的pH值范圍是6-8，過高或過低的pH值都會降低酶的活性。此外酶的活性還會受一些清潔劑重金屬離子（如汞和銀）的影響，它們常被用于一些防腐劑中，當(dāng)患者疑似已經(jīng)接觸了這些金屬離子時(shí)，在使用膠原酶之前須用生理鹽水反復(fù)仔細(xì)沖洗。還應(yīng)避免含有金屬離子和酸性溶液的浸泡，因?yàn)橄嚓P(guān)金屬離子會導(dǎo)致皮膚的pH值偏低。此外，清潔材料如雙氧水、達(dá)金溶液、生理鹽水均會與膠原酶互溶，配制溶液時(shí)需注意。

（3）膠原酶凍干制劑一旦配制成水溶液后，在常溫下放置2 小時(shí)，其活性可降低 40%；6小時(shí)后活性降低 75%；所以建議即用即配，切忌配好后放置時(shí)間過長[26]。

（4）因無法預(yù)測疊加治療效果，為防止矯枉過正，不建議與其他抑制瘢痕類藥物聯(lián)用。

（5）膠原酶過敏反應(yīng)發(fā)生率低，皮試陽性結(jié)果預(yù)測價(jià)值較低，皮試的意義尚未得到臨床有效驗(yàn)證，因此，使用前無須常規(guī)進(jìn)行皮試[27]。

3.3.5 治療后護(hù)理[6]

（1）使用冰敷袋(墊紗布)冷敷10 min(注意不要凍傷)；（2）12 小時(shí)后可正常洗臉或用凈水擦拭，24 小時(shí)后可化淡妝；（3）1 周內(nèi)避免用力按壓揉搓注射部位；（4）1 周內(nèi)避免高溫環(huán)境，做好防曬，不能長期暴曬于陽光下(避免紫外線照射)；（5）避免吸煙、飲酒，食用海鮮、辛辣等刺激性食物；（6）體重急降、疲勞等會縮短治療效果的維持時(shí)間，因此需要保持規(guī)律的生活作息；（7）存在過敏風(fēng)險(xiǎn)的患者，可預(yù)防性服用3天抗組胺類抗過敏藥。

3.4 局部注射膠原酶的不良反應(yīng)及處理措施

（1）注射部位局部反應(yīng)：使用膠原酶注射入皮下植入物內(nèi)，偶爾可造成一過性皮下微血管化學(xué)性損傷、皮膚淤青和真皮膠原輕度溶解，這是一種短期性、可逆性的損傷，一周后癥狀完全消失，對機(jī)體無任何傷害。嚴(yán)格保證注射部位精準(zhǔn)、無外滲，可消除這種隱患[28]。

（2）過敏：作為一種生物制劑，膠原酶存在發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性。在臨床實(shí)踐中，其過敏型反應(yīng)是非常罕見的，在超過60000 例的注射病例中，僅有1例患者發(fā)生過敏反應(yīng)[29]。盡管過敏反應(yīng)發(fā)生率低，但出于安全考慮，仍然建議兩次用藥間隔不少于兩周[7]。注射前可以提前服用三天抗組胺類藥物預(yù)防過敏。一旦出現(xiàn)過敏[6]，應(yīng)立即停止注射，并給予對癥處理，原則同其他藥物過敏類似，可口服抗組胺藥物，嚴(yán)重者及癥狀反復(fù)者可以口服或注射激素類藥物[6,26]。

（3）感染：多發(fā)生于術(shù)后48 小時(shí)內(nèi)，多為未嚴(yán)格遵循無菌操作原則或術(shù)前潔面不徹底導(dǎo)致。故本共識建議注射前應(yīng)徹底潔面，術(shù)后48 小時(shí)內(nèi)保持填充區(qū)域清潔衛(wèi)生。若確認(rèn)感染則患處換藥治療，根據(jù)患者情況于全身或局部使用抗生素[6]。

4 總結(jié)

膠原蛋白（刺激劑）植入是一種利用注射器將膠原蛋白注入皮膚軟組織的美容方法，主要用于改善皮膚的老化、凹陷、疤痕等問題，增加皮膚的飽滿度和光澤。膠原蛋白填充劑和刺激劑可能由于注射技術(shù)不規(guī)范、注射部位填充物移位或游走、注射后局部出血或感染、免疫排斥反應(yīng)或異物反應(yīng)等因素導(dǎo)致發(fā)生慢性結(jié)節(jié)并發(fā)癥，從而影響健康和美觀。膠原蛋白（刺激劑）植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的治療方式包括病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射、口服抗生素、抗組胺藥等保守治療；利用注射劑和頓針在結(jié)節(jié)位置進(jìn)行剝離式回抽，將膠原蛋白多余部分抽回的抽吸治療；直接切開結(jié)節(jié)并將填充物取出的手術(shù)治療；在結(jié)節(jié)位置進(jìn)行膠原酶注射，徹底清除填充物的酶溶解治療。

保守治療的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、安全，但是效果不穩(wěn)定、可能需要反復(fù)治療、不能完全消除結(jié)節(jié)，適用于輕微或無炎性的結(jié)節(jié)?；爻榧夹g(shù)的優(yōu)點(diǎn)是微創(chuàng)、有效、可控，缺點(diǎn)是技術(shù)要求高、操作困難、可能引起出血或感染，適用于條索狀結(jié)節(jié)。手術(shù)切除的優(yōu)點(diǎn)是根治、徹底、一次性治療，缺點(diǎn)是創(chuàng)傷大、疼痛強(qiáng)、可能留下疤痕，適用于嚴(yán)重的炎癥、膿腫、肉芽腫等并發(fā)癥。膠原酶是膠原蛋白在體內(nèi)代謝水解的重要酶學(xué)介質(zhì)，可特異性降解膠原蛋白沉積所引起的結(jié)節(jié)，進(jìn)而起到治療膠原蛋白（刺激劑）植入后結(jié)節(jié)并發(fā)癥的作用。膠原酶溶解治療具有微創(chuàng)、安全、有效的特點(diǎn)，可以根據(jù)結(jié)節(jié)的大小、位置、形態(tài)和程度，調(diào)整膠原酶注射量、深度和頻率，達(dá)到理想的效果，不會留下疤痕，同時(shí)由于膠原酶是一種天然的酶，可以與人體的膠原蛋白相互作用，不良反應(yīng)較少且輕微。對于單發(fā)小結(jié)節(jié)、單發(fā)大結(jié)節(jié)、多發(fā)結(jié)節(jié)推薦使用膠原酶進(jìn)行酶溶解治療。

結(jié)節(jié)內(nèi)注射膠原酶主要操作方法為將配制好的膠原酶溶液靶向精準(zhǔn)、少量多點(diǎn)注射至結(jié)節(jié)中心或周緣，每個(gè)結(jié)節(jié)內(nèi)注射劑量為 0.2-0.5 mL，兩次用藥間隔不少于 2 周。因此，期待后續(xù)能有更多臨床研究對該療法的療效及安全性進(jìn)行驗(yàn)證，為膠原蛋白(刺激劑)植入后結(jié)節(jié)的治療帶來更多循證支持。