心血管疾病合并衰弱的相關研究

范興滿，李妍妍，王 猛，藍小華，張凱杰，張海濤

（空軍特色醫學中心心血管內科，北京 100142）

中國心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）患病人數不斷攀升，據推算目前我國CVD 患病人數已達3.3 億，高于腫瘤等其它慢性疾病[1]。衰弱（frailty）是一種老年綜合征，主要表現為與年齡相關的各種系統儲備能力下降和應激恢復能力的減退[2]。衰弱與老年CVD 患者的再入院率、死亡率、術后并發癥等緊密相關，是其不良臨床事件及結局發生的重要預測因子。本文主要討論了衰弱的定義、衰弱與CVD 的關系、衰弱合并CVD 的評估方法及干預措施，旨在提高對衰弱合并CVD 的認識，為加強CVD 患者衰弱的早期識別、管理及干預提供理論支持。

1 衰弱的定義

衰弱最早由O'Brien TD 等[3]在1968 年提出，解釋為不良事件的不相稱反應。盡管醫學界在過去的幾十年為它的定義付出了很多努力，但至今仍未達成共識。Markle-Reid M 等[4]通過檢索1985 年-2000年出版的文獻，發現衰弱的概念中有3 個重要的因素始終未變。首先，衰弱是多層面的，身體和心理社會因素在其中均發揮重要作用；其次，衰弱是正常衰老過程的極端結果；第三，衰弱是動態可逆的。目前應用最廣泛的為Fried LP 等[5]在2001 年提出的，衰弱是一種由于多系統生理功能的累積下降，導致儲備能力降低和對壓力源抵抗力的下降，從而進一步導致不良臨床結果發生率增加的臨床綜合征。臨床上存在以下3 個或以上標準即可以診斷衰弱：體重減輕、握力差、自覺疲憊、步速減慢和活動減少。

2 衰弱與CVD 的關系

CVD 包括一系列醫學病癥，如高血壓、冠心病、心律失常和外周血管疾病等，是一種常見的老年慢性病。隨著疾病的進展和年齡的增加，多個器官及系統功能逐漸受損，老年CVD 患者存在更高的出現衰弱狀況的風險[6]。同時，衰弱合并CVD 患病率高，Wong TY 等[6]的一項研究結果顯示，在62 歲及以上的老年CVD 患者中，合并衰弱的發生率可達43%，而在未合并CVD 的老年人群中，衰弱的發生率僅為10.7%，可見衰弱的發生與CVD 密切相關。

2.1 心血管疾病加速衰弱的發生 近年來已有眾多研究表明[7，8]，CVD 與衰弱的發生、發展相互促進，二者具有相似的發病機制。國內外針對衰弱的發病機制已開展較多研究，多數學者[9-11]認為，衰弱是多系統、多因素作用的結果，其主要的病理生理改變可能與慢性炎癥、氧化應激及神經內分泌系統功能受損有關，其中氧化應激在衰弱發病機制中起重要作用。CVD 患者由于氧化應激反應可引起機體內產生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），與此同時積聚的ROS 可減少突觸間隙內乙酰膽堿釋放、抑制動作電位產生、改變神經肌肉接頭形態、削弱興奮-收縮偶聯，導致神經肌肉功能下降，進而又促進衰弱的發生[12]。

2.2 衰弱預測心血管疾病患者不良預后 衰弱往往會導致機體應對外界刺激的反應能力降低，極易并發各種不良臨床事件。Dewan KC 等[13]通過NIS 數據庫檢索既往接受過冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）、瓣膜、主動脈手術或聯合實施這些手術的患者發現，除主動脈手術外，其余所有類別手術組合并衰弱的患者術后死亡率均高于未合并衰弱的患者（9%vs.6%；P＜0.0001），術后并發癥總數也顯著增高（63%vs.43%；P＜0.0001）。一項隊列研究COX 模型結果顯示[14]，衰弱是老年CVD 住院患者6 個月時再次入院率或死亡率強有力的預測因素。此外，Damluji AA 等[15]進一步探討衰弱對非CVD 老年患者死亡率的影響發現，衰弱患者的死亡發生率（HR：2.70,95%CI：2.16～3.38）和各項心血管不良結局（HR：1.77，95%CI：1.53～2.66）均顯著高于非衰弱患者。

因此，醫護人員應特別重視老年CVD 患者衰弱狀況的篩查和早期評估，并對衰弱患者盡早采取有效的針對性干預措施，以減少或延緩嚴重不良預后事件的發生。

3 衰弱的評估工具

3.1 衰弱篩查的傳統工具 目前，用于衰弱篩查的傳統評估量表超過30 余種，但國際上尚無統一標準，亦無針對CVD 患者的衰弱評估模型。現有針對合并CVD 的衰弱研究中，衰弱表型（frailty phenotype，FP）應用最為廣泛[16]。但因FP 需測定患者的握力及步速，因此并不適用于重癥及CVD 急性發作患者。衰弱指數（frailty index，FI）是基于癥狀、體征、殘疾、疾病和實驗室檢測結果所構成的一種臨床篩查工具，它可以從多領域充分評估衰弱程度。目前已有大量的證據表明其在CVD 患者中具有良好的評價作用[17,18]。但由于涉及變量眾多，評估過程耗時費力，尚未在臨床工作中普及。FRAIL 量表（frailty scale，FS）主要由疲勞、耐力、行動力、疾病、體質量5 個變量構成，簡便易行，有利于早期識別衰弱人群。Alegre O 等[19]將其用于評估因非ST 段抬高型心肌梗死（non-st-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）入院的老年人群的衰弱程度，結果表明用該量表評估的衰弱程度可以很好地預測此類患者6 個月的全因死亡率。

3.2 衰弱篩查的新興工具 衰弱的發生可能與慢性炎癥密切相關，由此眾多學者針對衰弱相關炎性生物標記物進行了大量研究。一項薈萃分析結果顯示[20]，淋巴細胞、白介素（IL-6）、CRP 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平與衰弱程度顯著相關。此外，有研究者發現衰弱患者腸道菌群多樣性下降，其中以產丁酸鹽細菌下降最為明顯[21]。超聲檢查由于其具有成本低廉、使用簡單等優點，有研究者將其用于衰弱的診斷。Mirón Mombiela R 等[22]使用超聲測量大腿前室的肌肉回聲強度，肌肉厚度和皮下脂肪厚度，結果提示高肌肉回聲強度和更顯著的衰弱程度相關。

衰弱篩查評估量表指標眾多，耗時費力，對心血管醫生的要求也較高，因此臨床上需要更客觀、便捷的指標來幫助診斷衰弱，但目前還未發現一個評估診斷衰弱的“金標準”，可能和衰弱定義不清，發病具體機制尚不明確有關。

4 衰弱干預措施

衰弱作為一個動態可逆的過程，早期對衰弱合并CVD 的患者予以有效干預能夠顯著改善機體功能及生活質量[23，24]。目前認為有效的干預措施主要包括運動干預、營養干預、藥物干預、認知干預等，其中前三者占主要地位。

4.1 運動干預 CVD 患者通常合并呼吸困難、肌肉萎縮及運動耐力下降，這三者之間相互影響，呼吸困難可引起患者運動耐力下降，長期的運動減少又會導致骨骼肌的萎縮，從而進一步加重呼吸困難。有研究發現[25]，在進行為期3 個月的門診心臟康復鍛煉后，不管是衰弱組還是非衰弱組，患者的行走速度、最大握力、下肢力量均得到了明顯改善。在進行心臟康復時還應對患者進行綜合評估，關注其營養及鍛煉情況。EAPC 指南[26]強調個性化的運動康復分組方案對改善年老體弱患者預后十分重要，需要根據衰弱的嚴重程度以及CVD 和并發癥的存在情況，單獨制定，以期達到最佳、更安全的效果。患有急性心肌梗死、穩定型心絞痛、心力衰竭、心臟移植或PCI、CABG 或TAVR 等主要手術的患者有資格進行心臟康復。然而，該措施仍然未得到充分利用。

有研究表明[27]，老年患者的術前衰弱與術后不良臨床結局相關，因此越來越多的人關注通過康復鍛煉來減輕心血管患者的術前衰弱。一項小型探索性研究[27]納入了2016 年3 月-8 月擬行GABG 或瓣膜手術且等待時間大于6 周的22 例衰弱患者，研究發現通過平衡和力量訓練的家庭鍛煉干預后發現18%的患者衰弱程度明顯減輕，6 分鐘步行距離、步行速度、簡易體能量表得分均得到有效改善。此外，Harada H 等[28]研究綜合心臟康復計劃對因CVD 住院或接受過心血管手術患者的影響，干預措施為從入院當天即開始的運動鍛煉，隨訪期間內研究者發現接受運動處方的患者雖體重和骨骼肌指數有所下降，但步速、肌力、日常生活能力評分均有顯著改善，表明患者整體身體功能較前好轉。

4.2 藥物干預 衰老本身是包括衰弱在內的幾種慢性疾病的主要危險因素，但衰老本身是不可改變的危險因素。近些年圍繞衰老進行的生物學研究發現了有可能改變人類預期壽命的干預措施。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是由mTORC1 和mTORC2 兩種不同的復合體構成，主要參與蛋白質的合成和細胞生長。一項動物研究發現[29]，抑制mTOR 信號轉導通路可有效延長哺乳動物壽命。然而另一項研究發現[30]，激動mTOR 信號通路的上游分子胰島素和胰島素樣生長因子1 的低劑量水平也與壽命長短相關。因此，國內外學者針對該信號通路進行了大量的藥物干預研究。β-羥基-β-甲基丁酸（HMB）可激活mTOR產生下游效應的分子，Peng LN 等[31]共納入70 例65～80 歲衰弱前期的社區老年人進行12 周的隨機對照試驗，干預組每日額外補充3 g HMB，對照組給予專業的營養咨詢，以確保每日蛋白質的攝入，結果顯示每天補充3 g HMB 明顯改善了衰弱前期老年人的肌肉質量，營養狀況、體能及肌內肥胖。雷帕霉素又名西羅莫司，為最早發現的mTOR 抑制劑。Singh M 等[32]在一項進行心臟康復的60 歲及以上冠心病患者的觀察性研究中發現，盡管雷帕霉素與衰弱之間沒有顯著關聯，但如果在更長的隨訪期內針對衰弱程度明顯的人群進行觀察，雷帕霉素可能會在一定程度上改善機體功能。慢性炎癥做為心血管與衰弱的共同發病機制，針對該發病機制的所進行的藥物干預可能也會在一定程度改善患者疾病進展。二甲雙胍做為2 型糖尿病治療的一線用藥，其具有抗炎和抗氧化作用。Liu P 等[33]共招募了422 例糖尿病患者，在4.5 年后進行隨訪，研究發現二甲雙胍組較未使用二甲雙胍組具有更低的衰弱患病率（12.1%vs.28.2%）。

此外，多重用藥與衰弱的發生也密切有關。一項前瞻性研究發現[34]，衰弱組中約有35.9%存在多重用藥，非衰弱組中僅有28.2%，與非衰弱組相比衰弱組存在多重用藥風險增加了8%（RR：1.08，95%CI：1.05～1.11）。但最近的一項大型研究中，觀察減少服用高血壓藥物的種類及劑量對作為次要結局的衰弱的影響[33]，結果顯示在血壓控制方面，藥物減量并不劣于常規治療，而在12 周的隨訪期間減少服用藥物組和常規治療組衰弱評分間卻無統計學意義。由此可見，在指導CVD 藥物治療的背景下，還需要進一步研究多重用藥與身體衰弱之間的關系。

4.3 營養干預 營養不良作為衰弱發生的主要病理生理機制之一[35]，對衰弱的發生及發展有著很大的影響。營養干預內容主要以補充蛋白質、維生素D為主。然而有表明[36]，添加維生素D 補充劑可能會增加急性心肌梗死的風險。CVD 作為一種慢性消耗性疾病，患者除呼吸道癥狀和肌肉無力外，還可能出現由于食欲下降導致的營養不良。一項研究發現[37]，在營養風險高的慢性心力衰竭住院患者中，個體化營養支持可顯著降低死亡和重大心血管不良事件的風險。與此同時，韓國學者Kim CO 等[38]對87 例衰弱老年人進行為期12 周的隨機對照實驗，干預組較對照組每天額外補充400 kcal 能量、25 g 蛋白質、9.4 g 必需氨基酸、400 ml 水，結果顯示干預組衰弱功能減退進展顯著減緩。許多隊列研究還顯示[39，40]，低25-羥基維生素D 水平和衰弱存在關聯，然而目前尚不清楚補充維生素D 是否能夠有效降低老年人的衰弱風險[41]。此外，進食富含B-胡蘿卜素、維生素C、維生素E 的地中海飲食可以預防衰弱，Talegawkar SA 等[42]進行了一項縱向分析，發現按照Fried 的標準，更多地堅持地中海飲食與較低的虛弱機率發生相關，并且在隨訪期間身體活動和行走速度較低的幾率也較低。

5 總結

衰弱和CVD 的發生通常與增齡密切相關，兩者會互相影響疾病進展。目前，最多用于心血管疾病患者的衰弱評估工具主要包括FP、CFS、FI 以及FRAIL 量表，有學者根據其不同的特點，推薦FP 作為衰弱篩查工具，而將FI 用于全面評估衰弱狀態。然而由于各自量表所存在的缺陷，并不適用普遍適用于所有的心血管患者。未來需將更重視對CVD 患者衰弱狀況的篩選、評估和危險分層，盡早形成統一、有效、科學的衰弱評估方法，并采取有效干預措施，從而達到延緩衰弱，減低CVD 患者的不良預后的目的。