血清7種肺癌相關自身抗體檢測在肺部磨玻璃結節良惡性診斷中的價值

王強 林善安 王曉軍

近年來雖然在肺癌治療方面取得了新的進展，但是晚期肺癌患者的預后仍很差[1]。臨床數據顯示，在腫瘤早期確診并有可能進行手術切除和后續治療的肺癌患者5 年生存率高達80%～93%，但是早期診斷率低仍是影響肺癌根治性治療的主要障礙之一[2-3]。隨著低劑量胸部CT 篩查的廣泛應用，極大提高了早期肺癌的檢出率，并降低了患者的死亡率[4]。在影像學表現上，部分早期肺癌患者CT 表現為肺部磨玻璃結節（ground-glass nodules，GGN）。GGN 并非肺部病變的特征性表現，但是持續存在的GGN 會增加肺癌的發生概率[5]。在臨床實踐中，對于不確定良惡性的GGN 患者進行定期個性化隨訪，通過監測GGN 生長情況來評判其良惡性仍具有一定的挑戰性[6]。此外，GGN 最常用的取樣方法是經皮穿刺活檢，病理活檢不僅存在取樣有創的問題，還可能引發肺萎陷、氣胸等并發癥[7]。因此，目前對GGN 的良惡性診斷仍有很多困難。預測性生物標志物在肺癌的早期篩查、診斷、治療中的作用已被廣泛認可，近年來液體活檢方法也應運而生[8]。目前已有血清腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等用于肺癌的早期診斷[9]。此外，血清7 種肺癌相關自身抗體（seven lung cancer-related autoantibodies，7-AABs）聯合檢測在肺癌的早期診斷中也表現出優秀的性能，主要包括抑癌基因53（tumor protein 53，p53）、G 抗原7（G antigen 7，GAGE7）、蛋白基因產物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）、癌相關基因（cancer/testis antigen，CAGE）、黑色素瘤抗體1（melanoma antigen 1，MAGEA1）、性別決定相關基因簇2（sex-determining region Y-box 2，SOX2）和腺苷三磷酸依賴性RNA 解旋酶4-5（adenosine triphosphate-dependent RNA helicase 4-5，GBU4-5）[10]。因此，本研究對7-AABs 檢測在肺部GGN 良惡性診斷中的價值作一探討，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2022 年5 月至2023 年7 月臺州市中心醫院心胸外科收治的89 例肺部GGN 患者為研究對象，男34 例，女55 例；年齡28～84（60.44±11.59）歲。根據病理學診斷結果分為肺癌（肺癌組）68 例和良性GGN（良性GGN 組）21 例；兩組患者性別、年齡、吸煙、結節直徑等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：（1）經胸部CT 檢查證實為GGN；（2）未接受過放療、化療、免疫治療、靶向藥物治療等相關抗腫瘤治療；（3）臨床、病理及影像學資料完整。排除標準：（1）合并嚴重的自身免疫系統疾病或長期使用免疫抑制劑；（2）合并其他部位惡性腫瘤；（4）資料不完整或依從性差。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2024L-02-03），所有患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 入院時采集所有患者空腹外周靜脈血，2 000 r/min 離心15 min，分離血清待檢。7-AABs 水平檢測采用ELISA 法；CEA、SCC 水平檢測使用美國雅培i-2000 全自動化學發光免疫分析儀進行。7-AABs 各項指標SOX2、p53、PGP9.5、CAGE、GAGE7、MAGEA1、GUB4-5 的正常參考值上限分別為10.3、13.1、11.1、7.2、14.4、11.9、7.0 U/mL，CEA、SCC 的正常參考值上限分別為6.5、2.0 μg/L。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。繪制ROC 曲線分析7-AABs、CEA、SCC單獨或聯合檢測對GGN 良惡性的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清7-AABs、CEA 及SCC 水平比較 除MAGEA1 兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）外，肺癌組與良性GGN 組患者血清其余7-AABs 指標、CEA及SCC 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血清7-AABs、CEA及SCC水平比較

2.2 7-AABs、CEA、SCC 單獨或聯合檢測對GGN 良惡性的診斷效能 7-AABs、CEA、SCC 單獨檢測診斷GGN良惡性的AUC 分別為0.627、0.534 和0.513；7-AABs+CEA、7-AABs+SCC、7-AABs+CEA+SCC、7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙聯合檢測診斷GGN 良惡性的AUC 分別為0.657、0.631、0.667、0.703，其中7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙診斷效能最佳，其靈敏度和特異度分別為0.765和0.619，見圖1-2和表3。

圖1 7-AABs、CEA、SCC 單獨檢測診斷GGN 良惡性的ROC 曲線（A：7-AABs；B：CEA；C：SCC）

圖2 7-AABs、CEA、SCC 及一般資料聯合檢測診斷GGN 良惡性的ROC 曲線（A：7-AABs+CEA；B：7-AABs+SCC；C：7-AABs+CEA+SCC；D：7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙）

表3 7-AABs、CEA、SCC單獨或聯合檢測對GGN良惡性的診斷效能

3 討論

早發現、早治療可明顯提高肺癌患者的總體生存率[11]。肺結節是肺癌患者早期的影像學表現之一，目前國內相關指南建議肺癌高危人群進行低劑量胸部CT肺結節篩查[12]。隨著全球范圍內肺癌篩查的大規模開展，越來越多的GGN 被發現。CT 表現為持續性GGN 通常是肺腺癌發展的最早階段，通過分析CT 影像學表現上的網狀信號可預測GGN 的侵襲性[13-14]。近期一項單細胞測序結果表明，不同類型GGN在細胞組成和轉錄組特征方面發生了變化[15]。這些研究加深了人們對肺癌發生機制的了解，也有助于肺癌的預防和治療。但在臨床實踐中，醫生對GGN良惡性的診斷仍存在較多困難。

除了傳統的CT 影像學表現外，血清生物標志物檢測亦可協助醫生鑒別GGN 的良惡性。研究證實，血清生物標志物CEA 對肺癌的診斷、復發和死亡風險均有預測作用[16-17]。而且，CT 影像學表現聯合血清血管內皮生長因子和CEA 檢測在診斷早期肺癌和肺部良性病變中具有較高的價值[18]。Li 等[19]研究表明，CEA 診斷GGN 良惡性的AUC 為0.770，其診斷準確度為中等。但是肺部良性病變患者CEA 升高比例的差異很大，有研究表明高達66.1%的肺部良性病變患者CEA水平升高[20]。SCC 在肺癌診斷中亦有重要價值。研究表明，肺癌患者血清SCC 水平明顯高于良性病變組和健康對照組[21]。另有研究表明，基于腫瘤免疫應答機制的血清7-AABs 聯合檢測被證實可用于早期肺癌的檢測，7-AABs 與熱休克蛋白90a 聯合檢測在區別肺結節良惡性方面具有良好的診斷效能，其AUC、靈敏度、特異度分別為0.842、0.874、0.672；且兩者聯合檢測鑒別純GGN 的靈敏度、特異度分別為0.911、0.769，鑒別混合GGO 的靈敏度、特異度分別為0.847、0.667[10]?；粼汽怺22]研究表明，肺癌患者血清7-AABs 水平明顯高于健康對照組和良性病變組，且7-AABs 診斷肺癌和肺部良性病變的靈敏度為0.455，特異度為0.833。因此，本研究對7-AABs 檢測在肺部GGN 良惡性診斷中的價值作了進一步探討，結果顯示7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙聯合檢測診斷GGN 良惡性的效能最佳，其AUC、靈敏度和特異度分別為0.703、0.765 和0.619。綜上所述，血清7-AABs 聯合CEA、SCC、性別、年齡、吸煙檢測可提高惡性GGN 的檢出率，有望成為鑒別GGN 良惡性的新診斷方法。