基于Tei 指數評價蒽環類藥物對急性白血病患兒心臟毒性的研究

陳雪梅 ，郭 品 ，釧劉芳 ，王 梓 ，李雪嬌 ，何文姬

（1）昆明醫科大學第三附屬醫院/云南省腫瘤醫院國家藥物臨床試驗機構臨床研究部（GCP 辦公室），云南 昆明 650118;2）昆明醫科大學附屬兒童醫院超聲科/心功能科，云南 昆明 650228;3）云南大學附屬醫院臨床藥學部，云南 昆明 650021）

蒽環類化療藥物（anthracyclines，AC）有確切臨床療效：抗腫瘤作用強且抗腫瘤譜廣，在實體腫瘤和惡性腫瘤疾病治療得以廣泛應用，盡管免疫和靶向等新療法層出不窮，迄今為止AC 仍是血液淋巴系統惡性腫瘤等基礎性治療藥物[1]。但其心臟毒性是主要藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）[2]，且患者預后有可能受其影響[3]。盡管大多數急性白血病患兒ALCP（acute leukemia child patient，ALCP），有望成為長期幸存者，但對于患兒而言，其各器官處于發育階段，仍可能經歷與化療相關的不良晚期反應[4]。在長期接受AC 治療的患兒（尤其是使用過阿霉素和柔紅霉素），心臟毒性的高發率已得到充分證明[5]。甚至部分ALCP 在治愈后會出現心臟毒性的藥物不良反應，且隨著藥物劑量增加，毒副作用出現幾率也增加，影響患兒預后生活質量和無病生存率；即便低劑量使用AC 在臨床心功能下降可能無明顯表現，也可引起亞臨床心功能減退[6-7]，高達65%的幸存者在成年后會經歷左室亞臨床異常[8]。蒽環類藥物可通過誘導心肌細胞形態、功能改變、心肌肌漿網損傷、線粒體空泡化等途徑促進心肌損傷，從而對左心室功能和順應性產生負面影響[9]。預防AC 的ADR：如心臟毒性，早期監測其ADR 顯得尤為重要[10]。本文應用Tei 指數研究AC 化療后ALCP 的心功能改變，提示Tei 指數可作為患兒亞臨床心功能改變的較敏感指標。

1 資料與方法

本研究已獲昆明市兒童醫院醫學倫理委員會批準（20180223），獲得了參與者或其監護人的知情同意。

實驗組研究對象為2018 年 3 月至 2020 年 12月入住昆明醫科大學附屬兒童醫院血液科的0～14 歲ALCP，所有患兒診斷均經骨髓穿刺和MICM分型確診[11-12]。其中實驗組分為用藥前，累積量為100 mg/m2、200 mg/m2和250 mg/m24 組。納入和排除標準敘述如下[9]。

1.1 納入標準

（1）首次診斷ALCP；（2）無心臟疾病史；（3）按指南或專家共識等使用AC，且無損害心臟藥物史。

1.2 排除標準

（1）復發ALCP；（2）有遺傳代謝性疾病史；（3）有先天性和后天性心臟疾病史：房間隔或室間隔缺損等、心律失常、心肌炎等。

對照組為2018 年 3 月至 2020 年 12 月入住昆明醫科大學附屬兒童醫院0～14 歲排除ALCP 的患兒。

1.3 儀器與方法

儀器：心臟超聲診斷儀來自GE 和PHIPIS 公司，探頭的頻率為5～6 MHz。

1.3.1 超聲指標（常規）測量左室內徑（舒張和收縮末期）和厚度（室壁）后計算左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）；短軸縮短率（fractional shortening，FS）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、舒張末容積（end-diastolic volume，EDV）。

1.3.2 組織多普勒（tissue doppler imaging，TDI）在左右室側壁和室間隔基底段，分別置于取樣容積，減小取樣線與心肌運動方向夾角。舒張早期運動速度峰值（e'M）、二尖瓣環收縮期運動速度峰值（s'M）、和舒張晚期運動速度峰值（a' M）應用左室側壁及室間隔基底段數據計算；右室側壁和室間隔基底段數據計算s'T、e'T、a'T。測量ICTLL、ICTS、ICTRL、ETLL、ETS、ETRL、IRTLL、IRTS、IRTRL，用公式計算Tei=（心室等容收縮時間+等容舒張時間）/射血時間。

1.4 方法

超聲心動圖（常規指標、TDI 和Tei 指數）監測對照組和實驗組（用藥前）心功能；用藥后實驗組按照累積劑量100 mg/m2、200 mg/m2、250 mg/m2研究心功能，見圖1、圖2。

圖1 TDI 條件下測得的室間隔的 Tei 指數、s’、e’和 a’Fig.1 Measurement of interventricular septum Tei index，s’，e’ and a’

圖2 TDI 條件下測得的右室側壁的 Tei 指數、s’、e’和 a’Fig.2 Measurement of right ventricular lateral wall Tei index，s’，e’ and a’

1.5 統計學處理

使用SPSS 22.0 軟件進行分析。符合正態分布計量資料采用均值±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，偏態分布采用四分位數表示，組間采用非參數秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

對照組和實驗組分別入組21 例和15 例。其中實驗組包含19 例男童和11 例女童，男女比例為1.72∶1；實驗組包括21 例急性淋巴細胞白血病和9 例急性髓系白血病患兒。但隨訪到累積劑量為及250 mg/m2時，實驗組病例脫落了15 例，見表1。

表1 基線資料比較統計表（）Tab.1 Baseline data comparison statistical table（）

表1 基線資料比較統計表（）Tab.1 Baseline data comparison statistical table（）

2.2 對照組與用藥前實驗組研究結果

常規心臟超聲指標中LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV 及EDV 均在正常范圍，常規指標、TDI 和Tei 指數比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 對照組與實驗照組用藥前常規超聲指標統計表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.2 Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group[（）/M（Q1，Q3）]

表2 對照組與實驗照組用藥前常規超聲指標統計表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.2 Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group[（）/M（Q1，Q3）]

#表示經過SK正態性檢驗得出非正態分布。

2.3 實驗組用藥前后研究結果

實驗組用藥前與各累計劑量的LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV 及EDV 均在正常范圍，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 實驗組用藥前與各累計劑量的常規超聲指標統計表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.3 Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose[（）/M（Q1，Q3）]

表3 實驗組用藥前與各累計劑量的常規超聲指標統計表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.3 Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose[（）/M（Q1，Q3）]

#表示經過SK正態性檢驗得出非正態分布；P<0.05；a表示與用藥前存在顯著差異。

3 討論

在腫瘤治療中，AC 是臨床最常用的一種藥物，藥物AC 的ADR 很多，其中最嚴重的ADR 是心臟毒性；在治療過程中藥物累積與心臟毒性有關，心臟毒性在臨床上主要表現為患者心功能不全[13]。AC 的不良反應有多種機制，如拓撲異構Ⅱβ 抑制和鐵介導下活性氧簾機制等[14]。藥物AC 的心臟毒性臨床表現和時間都不一致，且發病時多數為無臨床癥狀，但臨床癥狀出現時心臟多為嚴重受損[15]。若在ALCP 化療中早發現心臟損傷，對預防或治療患兒預后尤為重要。故本研究收集了昆明醫科大學附屬兒童醫院血液科使用蒽環類藥物ALCP，研究該類患兒藥物使用前后的心功能，其目的為了給該類患兒的心臟保護起到保駕護航作用。

監測心功能常用方法包括心肌活檢、心電圖、磁共振成像和超聲心動圖等。但心肌活檢適用性不強、心電圖缺乏特異度和敏感性、磁共振費用昂貴且耗時長。雖然LVEF 是化療后心功能早期監測首選指標[16]，在心臟病學中具有獨特的地位[17]。但心臟早期的變化，LVEF 不敏感，故不能及時評估實際的心臟損害[18]。臨床中多數患者心肌功能損害（嚴重心肌功能損害）時，才能被LVEF 監測到，但此時損傷是不可逆傷[19]。若能及時通過監測發現AC 對心臟功能的影響，并對心臟進行早期保護，可規避心臟功能惡化和心力衰竭[20]。而日本學者提出的Tei 指數（心肌做功指數），其目的是綜合評價舒張整體功能和心臟收縮[21]。且Tei 指數具有無創、簡單和重復操作性強特點，目前廣泛應用于心血管領域[22]。

目前，抗癌藥物相關心臟毒性研究主要研究左心室功能[23]，但右心室與多種心血管疾病及癌癥的預后有密切關系，本研究評價ALCP 使用AC 后的左右心室功能，探索心臟毒性發生敏感預測指標。在惡性腫瘤患兒，Tei 指數指標更敏感，左心Tei 指數與AC 累計劑量成正比[24]。在研究中，除累積量為100 mg/m2時差異無統計學意義外，筆者發現左右心Tei 指數與AC 累計劑量成正比。但本研究局限為：（1）樣本量少導致無法分少數民族組，在今后研究中增加樣本量和分少數民族組；（2）除應用超聲心動圖監測AC 對左右心室功能的影響，無其他鑒定標準或組織學證證明AC 引起心肌損傷。

綜上所述，Tei 指數變化提示心功能亞臨床已經發生改變，其數值升高可預測ALCP 使用AC 后心臟毒性的發生。Tei 指數無創、費用低、可重復、操作簡單、敏感和特異性，不受心率和心肌形態變化的影響，可用于心臟功能非侵入性影像學檢查，對早期亞臨床心臟功能障礙的發現具有重要的意義。