生物制劑在炎癥性腸病治療中的矛盾性腸外表現(xiàn)研究進展

李章琴，黃 奇，繆應雷

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明 650032）

炎癥性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）主要包括克羅恩病（crohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerous colitis，UC）2 種亞型。目前多種生物制劑已獲批應用于IBD[1]的治療，包括：抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha inhibitor，TNF-α）：英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、戈利木單抗（golimumab，GOL）、賽妥珠單抗（certolizumab，CZP）；抗整合素抗體：那他珠單抗（natalizumb）、維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）；抗IL-12/23 的p40 亞單位生物制劑：烏司奴單抗（ustekinumab，UST）；Janus 激酶（JAK）抑制劑：托法替尼（Tofacitinib），這些生物制劑的出現(xiàn)增加了治療的選擇。但隨之出現(xiàn)一些矛盾不良事件（paradoxical adverse events，PAEs，是指在生物制劑治療期間發(fā)生對此類藥物有反應的病理狀況[2]）。PAEs被認為是藥物的類效應[3]，涉及多器官系統(tǒng)，以矛盾性皮膚病變最常見，通常在藥物停用后病變可逆，但若未及時識別，會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，甚至加速IBD 的疾病進展。本綜述將從皮膚、關節(jié)、眼部、肺部各器官進行闡述IBD 的矛盾性腸外表現(xiàn)。

1 皮膚病變

IBD 皮膚病變，根據(jù)其與腸道疾病的關聯(lián)，分為特異性、反應性、營養(yǎng)不良性、矛盾性[4-5]。TNF-α 是治療IBD 目前應用最多的生物制劑，近年來，藥物本身所致皮膚病變的患病率從5%升高至29%[3]。TNF-α 皮膚PAEs 發(fā)病機制不明，主要基于以下假說：（1）TNF-α 過表達可能導致未受影響的組織中引起過度自身免疫反應和炎癥[6]；（2）致病性Th1 和Th17 細胞在外周組織中擴增[7]；（3）TNF-α 介導的免疫成分清除減少或細胞因子（如：IL-1，IL-6，IL-17，IL-21 和IL-22）失衡[8]。

其中，女性、CD 病史、炎癥性皮膚病個人史或家族史、吸煙史、體重指數(shù)增加以及ADA 治療已被確定為TNF-α 皮膚PAEs 發(fā)展的獨立預測因素[9-10]，UC 似乎是保護因素。一項納入583例IBD 患者的回顧性研究結(jié)果顯示[11]，TNF-α初始治療年齡在28 歲以下較46 歲以上的患者，皮膚病變風險增加。TNF-α 皮膚PAEs 以銀屑病最為常見，IBD患者易患銀屑病，約7%～11%的IBD患者出現(xiàn)銀屑病[4]；銀屑病患者是IBD 易感人群；TNF-α 藥物治療的IBD 患者醫(yī)源性銀屑病的風險增高[12]。此外，在TNF-α 皮膚PAEs 患者中，皮膚感染發(fā)生率約25% 陽性，以細菌感染（82%為金黃色葡萄球菌或鏈球菌）多見，16% 的患者出現(xiàn)真菌重疊感染[13]。

臨床實踐中，臨床預防和局部療法可成功控制約40%的TNF-α 皮膚PAEs[3]，通常不需停用TNF-α[14]。而一項納入85 例IBD 患者（60 例IFX），20 例使用ADA，5 例患者使用CZP 的研究結(jié)果顯示[15]，34%的患者由于嚴重的皮膚病變停止使用TNF-α 治療，其中，嚴重的皮膚感染是停用TNFα 的關鍵因素[16]。2022 年Yung-Chun Chang 教授等[17]曾報道了1 例使用ADA 后出現(xiàn)矛盾性Sweet綜合征的UC 患者，患者停用ADA，全身使用大劑量糖皮質(zhì)激素（40 mg 強的松Q12H 靜脈滴注）治療5 d 后患者未再出現(xiàn)皮膚病變。改用不同TNFα 治療TNF-α 皮膚PAEs 患者通常會出現(xiàn)皮膚病變的復發(fā)或持續(xù)性損傷[10]。

當CD 并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑、銀屑病等皮膚病變時，TNF-α 治療失敗后或者由TNF-α 直接導致的皮膚PAEs，UST 是一種重要的替代治療[18]。目前較少報道UST、VDZ 所致的皮膚PAEs。與TNF-α 相比，UST 皮膚感染發(fā)生率低[19]，一項納入26 例TNF-α 皮膚PAEs 的IBD 患者的研究結(jié)果顯示，IFX 轉(zhuǎn)換為UST 后14 例患者皮膚病變完全消失（12 例濕疹樣皮損、2 例斑禿），UST 可作為頑固性IBD 皮膚病變的首選藥物[20]。2018年瑞士曾報道矛盾性UC 病例[21]，患者ADA 治療銀屑病8 月后患者并發(fā)重度UC，而停用ADA、加用UST 后患者UC 和銀屑病，在長達2 a 的隨訪中完全緩解。VDZ 是唯一選擇性作用于腸道的生物制劑，一項納入173 例CD 患者和121 例UC患者的隊列研究結(jié)果顯示[22]，在VDZ 治療IBD的第54 周，14 名（4.8%）患者出現(xiàn)TNF-α 矛盾性皮膚病變。

2 關節(jié)病變

IBD 合并關節(jié)病變，在UC 和CD 患者中發(fā)病率分別為4%～14%、10%～20%[23]。關節(jié)病變發(fā)生率呈現(xiàn)年輕化趨勢，20～30 歲年齡組發(fā)病率約25%，而50～60 歲年齡組為2%[24]。TNF-α 關節(jié)PAEs 發(fā)病率為3%～11%[25]。TNF-α 關節(jié)PAEs 病因不明，研究發(fā)現(xiàn)，疾病發(fā)生發(fā)展與抗核抗體、抗DNA 抗體顯著關聯(lián)，而與免疫原性及TNF-α 抗體產(chǎn)生無關[26]，常致殘。伴TNF-α關節(jié)PAEs的IBD 患者，而與免疫原性和抗藥物抗體的形成沒有明顯的聯(lián)系。關節(jié)滑膜組織以CD117+浸潤為主[27]，與銀屑性關節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）相似，關節(jié)表現(xiàn)與腸道亞臨床炎癥（組織學檢測仍提示漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤）[28]直接相關。診斷遵循以下原則[27-29]：（1）既往無關節(jié)病變的IBD患者在使用TNF-α 期間新發(fā)關節(jié)病變；（2）排外其他關節(jié)病變，如狼瘡樣綜合征、多肌痛和超敏反應等疾病；（3）癥狀多在IBD 腸道病變趨于緩解時出現(xiàn)；（4）關節(jié)US 和/或MRI 發(fā)現(xiàn)活動性炎癥表現(xiàn)。

TNF-α 關節(jié)PAEs 是AS 患者新發(fā)IBD 的獨立危險因素[30]。2022 年法國學者發(fā)表的1 篇截止目前為止患者樣本量（CD：n=277，UC：n=154）最大的TNF-α 關節(jié)PAEs 的回顧性研究，結(jié)果顯示[31]，約40%的患者出現(xiàn)TNF-α 關節(jié)PAEs，在大多數(shù)情況下，這種表現(xiàn)是暫時的，不需要停用抗TNF。一項納入10 例伴TNF-α 關節(jié)PAEs 的IBD 患者的研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化為UST 并聯(lián)合常規(guī)抗風濕病藥物較更換為不同的TNF-α 更有效[31]，且關節(jié)病變較為嚴重時，轉(zhuǎn)換為UST 對TNF-α關節(jié)PAEs 有益[32-33]。

UST、VDZ 導致的關節(jié)PAEs，多為個案或病例系列報道。在UST 治療銀屑病時，常出現(xiàn)關節(jié)炎或?qū)е玛P節(jié)炎加重[34-35]。2019 年MJ Garc í a Garc í a等[36]報道了1 例UST 治療CD 患者5 個月后出現(xiàn)嚴重的關節(jié)病變。S.Tadbir 等[22]納入294 名IBD患者多中心研究結(jié)果顯示，VDZ 治療第54 周，14 例患者（4.8%）出現(xiàn)矛盾性關節(jié)痛或骨關節(jié)炎。一項納入90 例VDZ 治療IBD 患者的研究也報道了關節(jié)炎的發(fā)生或再激活[31]。一項納入911 例IBD患者（VDZ：584 例；UST：327 例）研究顯示[37]，生物制劑治療6 個月內(nèi)，VDZ 較UST 新發(fā)關節(jié)痛發(fā)生率高[aOR:2.28（1.01-5.15），P=0.047]，但隨訪2 a 后，這種影響沒有持續(xù)[aOR:1.35（0.80-2.29），P=0.259]。

3 眼部病變

約2%～7%的IBD 患者出現(xiàn)眼部病變，以鞏膜炎和葡萄膜炎最常見，鞏膜炎與IBD 活動相關，充分治療腸道炎癥是關鍵。COX-2 抑制劑是鞏膜炎首選。而嚴重鞏膜炎患者對類固醇無反應時，標準劑量IFX（5 mg/kg）已被證明有效[38]。葡萄膜炎與腸道活動不平行[3，39]。而SIBDCS[40]研究發(fā)現(xiàn)，緩解期及活動期CD 患者分別有5.2%、12.2%的患者出現(xiàn)前葡萄膜炎。

TNF-α 除累及淚腺系統(tǒng)和晶狀體外，所有眼部結(jié)構(gòu)均可出現(xiàn)并發(fā)癥，這些副作用包括惡性腫瘤、嚴重感染、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（rtinal vein occlusion，RVO）、炎癥和脫髓鞘[41]。TNF-α 眼部PAEs 少見，以葡萄膜炎、鞏膜炎、眼眶肌炎、視網(wǎng)膜血管炎等眼部疾病為主[32，42-43]，Matet A 等[44]報道了1 例使用ADA 皮下注射36 h 后出現(xiàn)外周角膜炎的CD 患者，檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)角膜外周浸潤，特征性免疫浸潤，癥狀和浸潤在局部糖皮質(zhì)固醇治療后消退，但在接下來的周期里每次ADA 注射后均出現(xiàn)復發(fā)。2021 年Jordan DR 等[45]報道了1例使用大劑量（1 300 mg）IFX 治療的CD 患者，在治療后1 h 出現(xiàn)從以視力模糊、眼眶周圍腫脹、眼眶后壓力和嘗試眼動時疼痛等急性眼眶炎癥狀（該癥狀在局部使用糖皮質(zhì)激素治療后逐漸好轉(zhuǎn)）逐漸發(fā)展為永久性視力喪失的嚴重并發(fā)癥。TNFα 眼部PAEs 病因不明，一旦發(fā)生可能會出現(xiàn)嚴重的不良后果，故臨床實踐中，應嚴密患者眼部癥狀，定期篩查眼部病變。其他生物制劑所致的眼部PAEs 目前未見報道，仍需關注。

4 其他病變

TNF-α 肺部PAEs 常出現(xiàn)在治療風濕系統(tǒng)疾病時出現(xiàn)，常累及肺間質(zhì)性疾病，以肺結(jié)節(jié)病為常見。IFX、ADA、etanercept 均有報道。Georgiana-Emmanuela G?lc?等[46]報道了1 例UC 患者，使用IFX 治療時出現(xiàn)嚴重過敏反應（皮疹、支氣管痙攣），完善相關輔助檢查后明確診斷為肺結(jié)節(jié)病，全身使用糖皮質(zhì)激素治療3 m 后患者癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。由于IBD 相關TNF-α 肺部PAEs 臨床表現(xiàn)不具有特異性、TNF-α 會導致機會性感染的出現(xiàn)，應警惕EB 病毒、CMV 病毒，必要時需針對性抗感染治療。在臨床實踐中，需排外結(jié)核、T 細胞淋巴瘤才能明確診斷或排外該疾病[47]。IFX 治療后也會出現(xiàn)包括視神經(jīng)炎、多發(fā)性硬化癥、脊髓炎等在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)PAEs[48]。曾報道1 例IFX 治療CD 后出現(xiàn)癲癇發(fā)作[49]，停用IFX 后，患者癲癇癥狀及腦電圖顯示局灶性發(fā)作活動完全消失。因此，生物制劑治療IBD，特別是TNF-α 使用期間，需及時識別機會性感染排外高危因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能夠減少IFX 導致的PAEs 的發(fā)生率[50]，但應該嚴格掌握適應癥、嚴密監(jiān)測患者病情。

5 小結(jié)

隨著IFX、ADA、UST、VDZ 等生物制劑廣泛應用于臨床，是IBD 患者的福音，治療過程中出現(xiàn)的PAEs 由于多數(shù)可逆常被忽視。這種新現(xiàn)象尤以TNF-α 最為常見，病變累及皮膚、關節(jié)、眼部、肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，若不及時處理常致殘，因此臨床實踐中應及時識別并處理。治療上，停用原先使用的生物制劑大多數(shù)病變可逆轉(zhuǎn)，當病情加重時使用糖皮質(zhì)激素或轉(zhuǎn)換為另一種作用機制不同的生物制劑甚至聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑對于PAEs 有益。

受到IBD 病程遷延不愈、較易并發(fā)感染、存在矛盾性腸外表現(xiàn)等多因素影響。針對需要進行生物制劑治療的IBD 患者，在進行生物制劑治療前，應該對患者進行詳細病史詢問、體格檢查、常規(guī)血清學、病原微生物學檢查、定期行影像學檢查甚至內(nèi)鏡檢查以評估病情、排除禁忌證和排查包括感染、癌變等高風險因素，進而確保生物制劑使用的安全性、有效性。同時，對于接受生物制劑治療人群需進行徹底監(jiān)測，早期及時識別并處理PAEs，對于提高IBD 患者生存質(zhì)量、維持疾病緩解、預防并發(fā)癥起著重要作用。實現(xiàn)這一目標需要多學科團隊包括皮膚科、骨科、眼科、呼吸科、影像科、病理科等多個臨床醫(yī)技科室的共同參與。生物制劑治療IBD，有效性毋庸置疑，但IBD 的PAEs 的出現(xiàn)使得疾病治療面臨挑戰(zhàn)，這一現(xiàn)象多基于系列病例報道，需要多中心臨床數(shù)據(jù)和相關研究以明確矛盾性腸外表現(xiàn)發(fā)病機制、危險因素，旨在能夠更好地指導臨床實踐。