西維來司他鈉聯合烏司他丁治療膿毒癥所致急性呼吸窘迫綜合征的臨床療效

楊波 金肇權

常州市第一人民醫院急診科（江蘇常州 213000）

膿毒癥是一種由感染引起的全身性炎癥反應綜合征，也是重癥監護室最常見的危重疾病之一，發生率和病死率均較高［1］。膿毒癥可導致多器官功能障礙綜合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS），其中以急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）最為常見［2-3］。ARDS是由非心源性因素引起的急性彌漫性肺泡損傷，表現為進行性低氧血癥、肺順應性降低和肺內分流增加，發生率為10% ～ 20%，病死率高達40% ～ 60%［4］。現階段ARDS的治療方式以支持性為主，包括機械通氣、液體管理、抗生素治療、血管活性藥物治療等，但整體預后并不理想［5］。西維來司他鈉可抑制中性粒細胞彈性蛋白酶的活性，從而減輕肺泡上皮和毛細血管內皮的損傷，改善ARDS患者的氧合指數及肺順應性。烏司他丁是一種尿激酶抑制劑，可抑制彈力蛋白酶、胰蛋白酶、組織蛋白酶等多種蛋白水解酶，減輕全身性炎癥反應及組織損傷。研究［6-7］發現，兩者在ARDS的治療中均可獲取一定效果。但目前鮮有關于兩者聯合在膿毒癥所致ARDS患者中療效的研究。本研究通過開展前瞻性病例對照研究，探討西維來司他鈉聯合烏司他丁在膿毒癥所致ARDS患者中的應用效果，為臨床治療提供參考。報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象本方案前瞻性、隨機、單盲、對照、單中心臨床試驗研究方法設計。選取2020年1月至2023年5月本院收治的104例膿毒癥所致ARDS患者，經計算機隨機數字生成器分為對照組、聯合組，各52例。對照組男29例，女23例；年齡27 ～ 74歲，平均（50.16 ± 8.69）歲；晶體液輸注量80 ～ 110 mL/kg，平均（92.14 ± 10.32）mL/kg；合并癥糖尿病9例，高血壓12例，冠心病8例；原發病急性化膿性膽管炎8例，重癥胰腺炎10例，創傷后繼發感染9例，嚴重燒傷10例，腹膜炎5例，感染性肺炎4例，嚴重尿路感染4例，其他2例。聯合組男30例，女22例；年齡29 ～ 73歲，平均（50.57 ± 8.73）歲；晶體液輸注量84 ～ 106 mL/kg，平均（93.87 ± 11.65）mL/kg；合并癥糖尿病10例，高血壓11例，冠心病7例；原發病急性化膿性膽管炎9例，重癥胰腺炎9例，創傷后繼發感染10例，嚴重燒傷9例，腹膜炎4例，感染性肺炎5例，嚴重尿路感染4例，其他2例。兩組性別、年齡及原發病比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本院倫理委員會批準本研究進行，患者及家屬均簽署書面同意書。

1.2 納入、排除標準納入標準：（1）符合《中國“膿毒癥早期預防與阻斷”急診專家共識》中膿毒癥及ARDS診斷標準［8］，經臨床癥狀觀察及實驗室指標檢查確診；（2）符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南（2006）》中ARDS診斷標準［9］；（3）年齡＞ 18歲；（4）入院時間≤ 48 h；（5）精神正常。

排除標準：（1）嚴重肝功能不全、腎功能不全或出血傾向；（2）急性心肌梗死、心力衰竭或心源性肺水腫；（3）合并免疫缺陷或使用免疫抑制劑者；（4）合并其他嚴重基礎疾病或并發癥；（5）有出血傾向或近1個月使用抗凝藥物史；（6）本研究藥物過敏史；（7）近1個月接受過類似藥物治療的患者或治療禁忌證者；（8）妊娠或哺乳期婦女；（9）預計生存時間≤ 12 h者。

1.3 研究方法兩組患者均給予常規治療，包括清除感染灶、應用抗生素、維持水電解質平衡、糾正休克、營養支持、機械通氣等。對照組采用西維來司他鈉治療，50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋4.8 mg/kg西維來司他鈉（上海匯倫江蘇藥業有限公司；國藥準字H20203093；0.1 g×4瓶/盒），靜脈泵入，每日1次，連續3 d；聯合組在對照組基礎上增用烏司他丁，10 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋10萬U烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司；國藥準字H19990134；10萬IU），靜脈滴注，每8小時1次，連續3 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前、后兩組Murray肺損傷評分（murray lung injury score，MLIS）、序貫器官功能衰竭（sequential organ faliure assessment，SOFA）評分MLIS根據動脈血氧分壓/吸氧濃度分數（PaO2/FiO2）、低水平呼氣末正壓水平、肺靜態順應性、及胸部X線或CT結果評分，總分0 ～ 12分，分數越高，肺功能損傷越嚴重。SOFA評分包括呼吸系統、循環系統、肝臟、凝血系統、中樞神經系統和腎臟功能評分，每項器官分值0 ～ 4分，分別表示正常功能、輕度功能障礙、中度功能障礙、重度功能障礙和完全功能衰竭，總分0 ～ 24分，分數越高，器官功能損害越嚴重。

1.4.2 治療前、后兩組血管外肺水指數（extravascular lung water index，ELWI）、PaO2/FiO2治療前、后7 d經脈波指示劑連續心排出量測定ELWI，GEM Premier 動脈血氣分析儀（美國Instrumentation Laboratory公司）測定PaO2/FiO2。

1.4.3 治療前、后兩組白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞百分比（neutrophil percentage，NEUT%）治療前、后7 d采集兩組患者空腹靜脈血，經血常規測定WBC、NEUT%。

1.4.4 治療前、后兩組血清因子水平治療前、后7 d采集兩組患者空腹靜脈血，離心后取血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清內皮細胞特異性分子（endothelial cell speci molecule-1，ESM-1）、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平，試劑盒購自美國R&D Systems公司。

1.4.5 兩組恢復速度及預后情況比較兩組機械通氣時間、ICU住院時間及28 d病死率。

1.4.6 不良反應記錄兩組治療期間出現的不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、肝功能異常等。

1.5 統計學方法用SPSS 24.0軟件進行數據處理和分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜ 0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前、后兩組MLIS、SOFA評分對照組、聯合組治療前MLIS、SOFA評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。對照組、聯合組治療后MLIS、SOFA評分比較，差異有統計學意義（t= 3.812，P＜ 0.001；t= 5.760，P＜ 0.001），聯合組均低于對照組。兩組MLIS、SOFA評分均表現為降低趨勢（P＜ 0.05）。見表1。

表1 治療前、后兩組MLIS、SOFA評分比較Tab.1 Comparison of MLIS and SOFA scores between the two groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別MLIS SOFA對照組（n = 52）聯合組（n = 52）t值P值治療后10.47 ± 3.02*7.12 ± 2.91*5.760＜ 0.001治療前8.17 ± 2.19 8.23 ± 2.24 0.138 0.890治療后6.33 ± 1.20*5.01 ± 2.19*3.812＜ 0.001治療前12.55 ± 3.69 12.47 ± 3.20 0.118 0.906

2.2 治療前、后兩組ELWI、PaO2/FiO2兩組治療前ELWI、PaO2/FiO2比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。兩組治療后ELWI、PaO2/FiO2評分比較，差異有統計學意義（t= 4.469，P＜ 0.001；t=3.023，P＜ 0.01），聯合組ELWI低于對照組，PaO2/FiO2高于對照組。兩組ELWI表現為降低趨勢（P＜ 0.05），PaO2/FiO2表現為升高趨勢（P＜ 0.05）。見表2。

表2 治療前、后兩組ELWI、PaO2/FiO2比較Tab.2 Comparison of ELWI and PaO2/FiO2 between the two groups before and after treatment ±s

表2 治療前、后兩組ELWI、PaO2/FiO2比較Tab.2 Comparison of ELWI and PaO2/FiO2 between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別ELWI（mL/kg）PaO2/FiO2對照組（n = 52）聯合組（n = 52）t值P值治療后192.54 ± 36.58*215.63 ± 41.17*3.023 0.003治療前13.25 ± 3.37 13.36 ± 3.54 0.162 0.871治療后11.09 ± 2.54*9.33 ± 1.27*4.469＜ 0.001治療前142.41 ± 25.49 143.63 ± 24.10 0.251 0.802

2.3 治療前、后兩組WBC、NEUT%兩組治療前WBC、NEUT%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后WBC、NEUT%比較，差異有統計學意義（t= 2.528，P＜ 0.05；t= 4.313，P＜ 0.001），聯合組均低于對照組。兩組WBC、NEUT%均表現為降低趨勢（P＜ 0.05）。見表3。

表3 治療前、后兩組WBC、NEUT%比較Tab.3 Comparison of WBC and NEUT% between the two groups before and after treatment ±s

表3 治療前、后兩組WBC、NEUT%比較Tab.3 Comparison of WBC and NEUT% between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別WBC（×109/L）NEUT%對照組（n = 52）聯合組（n = 52）t值P值治療后69.41 ± 6.52*63.33 ± 7.80*4.313＜ 0.001治療前12.14 ± 3.65 11.98 ± 3.80 0.219 0.827治療后10.22 ± 2.65*9.14 ± 1.57*2.528 0.013治療前80.91 ± 7.20 79.68 ± 8.25 0.810 0.420

2.4 治療前、后兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平兩組治療前ESM-1、suPAR、IL-6水平比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。兩組治療后ESM-1、suPAR、IL-6水平比較，經t檢驗，差異有統計學意義（t= 7.901，P＜ 0.001；t= 3.938，P＜ 0.001；t=5.265，P＜ 0.001），聯合組均低于對照組。兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平均表現為降低趨勢（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、后兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平比較Tab.4 Comparison of ESM-1，suPAR and IL-6 levels between the two groups before and after treatment ±s

表4 治療前、后兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平比較Tab.4 Comparison of ESM-1，suPAR and IL-6 levels between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別ESM-1（ng/mL）治療前3.54 ± 0.78 3.60 ± 0.75 0.400 0.690治療后0.60 ± 0.11*0.47 ± 0.14*5.265＜ 0.001對照組（n = 52）聯合組（n = 52）t值P值治療后2.51 ± 0.68*1.70 ± 0.29*7.901＜ 0.001 suPAR（ng/mL）治療前18.54 ± 4.17 18.62 ± 5.33 0.085 0.932治療后14.20 ± 3.01*12.01 ± 2.65*3.938＜ 0.001 IL-6（ng/L）治療前0.89 ± 0.11 0.91 ± 0.12 0.886 0.378

2.5 兩組恢復速度及預后情況兩組機械通氣時間、ICU住院時間比較，差異有統計學意義（t=2.300，P＜ 0.05；t= 2.642，P＜ 0.05），聯合組均短于對照組。兩組28 d病死率比較，差異有統計學意義（χ2= 4.833，P＜ 0.05），聯合組低于對照組。見表5。

表5 兩組恢復速度及預后情況比較Tab.5 Comparison of recovery speed and prognosis between the two groups ±s

表5 兩組恢復速度及預后情況比較Tab.5 Comparison of recovery speed and prognosis between the two groups ±s

組別對照組（n=52）聯合組（n=52）t/χ2值P值機械通氣時間（d）10.57 ± 2.33 9.21 ± 3.57 2.300 0.023 ICU住院時間（d）11.48 ± 2.51 10.03 ± 3.06 2.642 0.010 28 d病死率［例（%）］15（28.85）6（11.54）4.833 0.028

2.6 不良反應兩組治療期間均未發生嚴重不良反應。

3 討論

ARDS是膿毒癥最嚴重的并發癥之一，其發病機制尚未完全闡明，涉及感染、炎癥、氧化應激、內皮損傷及凝血異常等多個環節，與肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞損傷、肺間質水腫、肺微血栓形成、肺表面活性物質缺乏及功能障礙等因素相關，同時“瀑布式”炎癥反應及氧化應激也會加劇血管內皮損傷［10-11］。機體感染后釋放的內毒素激活多重炎癥通路，導致suPAR、IL-6等炎癥介質大量釋放，誘導中性粒細胞生成并滯留于肺毛細血管內皮細胞中，分泌大量的中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），NE可降解肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞基底膜，破壞肺泡-毛細血管屏障，增加肺水分滲出，同時降解肺表面活性物質，減少肺表面活性物質數量及活性，導致肺順應性降低及通氣/血流比例失調，并影響補體系統、促進白細胞黏附分子表達、釋放炎癥介質、誘導凝血和纖溶異常等多個生物過程，最終導致ARDS［12-13］。

ESM-1是一種內皮細胞特異性分子，主要由肺毛細血管內皮細胞分泌，參與炎癥反應和血管通透性的調節，在膿毒癥所致ARDS中發揮了重要的作用，可作為ARDS的生物標志物和治療靶點［14］。suPAR是一種在炎癥和免疫過程中產生的可溶性蛋白質，高水平suPAR與ARDS炎癥反應強度和組織損傷程度有關，被認為具有預測和評估該病嚴重程度的作用［15］。本研究顯示，治療后聯合組MLIS評分、SOFA評分、ELWI、WBC、NEUT%、ESM-1、suPAR、IL-6低于對照組，PaO2/FiO2高于對照組，提示西維來司他鈉聯合烏司他丁可減輕肺損傷、炎癥反應，改善血氣指標及ELWI。西維來司他鈉是一種選擇性NE抑制劑，可通過選擇性抑制NE活性，減少中性粒細胞的活化和NE的釋放，從而減輕肺部炎癥和損傷［16-17］。但其作為一種輔助治療藥物，可能存在一些局限性，通常需與其他治療措施或藥物結合使用，以實現綜合治療的效果，改善患者預后。烏司他丁是一種新型嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑，可抑制白細胞活化和趨化，并減少炎癥介質的釋放，從而減輕肺部炎癥損傷及炎癥介質引起的肺泡滲漏；抑制凝血和纖溶系統的活化，減少內源性凝血物質的生成和肺血栓形成，從而改善肺部血運和氧合功能；具有抗氧化作用，減輕氧自由基對肺組織的損傷，并增強機體的抗氧化防御系統，從而抑制ARDS進展。HORVáTH等［18］認為，烏司他丁可降低急性胰腺炎ARDS發生率，并減輕ARDS嚴重程度。李詠紅等［19］開展的一項基礎動物實驗發現，烏司他丁可通過介導相關炎癥信號通路改善ARDS大鼠通氣功能，降低肺損傷評分，并顯著提高肺泡液體清除率。王寧等［20］進行的臨床試驗也表明相似的觀點。本研究結果證明，西維來司他鈉和烏司他丁聯合應用于ARDS患者治療具有協同作用，可增強血管穩定性，降低肺血管阻力，改善肺循環功能，并進一步減少炎癥反應，降低肺組織的炎癥損傷，有助于改善ARDS患者的肺功能，還可提高氧合能力，改善ARDS患者的呼吸困難癥狀。

本研究還顯示，聯合組機械通氣時間、ICU住院時間短于對照組，28 d病死率低于對照組，提示西維來司他鈉聯合烏司他丁可促進患者恢復、改善其預后。分析原因與西維來司他鈉聯合烏司他丁能夠改善微循環狀態，增加器官的灌注和氧供，防止器官缺血缺氧有關。此外，兩組均未發生嚴重不良反應，提示烏司他丁的增用并不會導致不良反應的增加。西維來司他鈉主要通過肝臟代謝，與細胞色素P-450代謝酶無關，大多被羧酸酯酶水解后與葡萄糖醛酸及硫酸結合后經腎臟通過尿液排泄，其血清蛋白結合率高達99.6%，靜脈滴注半衰期為6 ～ 7 h［21］。烏司他丁是一種重組的人源抗體，主要在體內組織中由細胞的酶系統完成降解，不需要通過肝臟的代謝酶進行代謝，因此藥物間相互作用的風險較低。LI等［22］對中國11 252例接受烏利那他汀治療患者的數據進行監測，結果顯示其嚴重不良反應發生率低于5‰，主要集中于皮膚、胃腸道和血液，提示其安全性高。

綜上所述，西維來司他鈉聯合烏司他丁應用于膿毒癥所致ARDS中可減輕患者肺損傷及炎癥反應，加快恢復速度，改善肺功能及預后，且安全性高。今后需持續改進，為西維來司他鈉聯合烏司他丁的臨床應用提供更為科學的依據。本研究的創新之處在于首次探討了西維來司他鈉聯合烏司他丁治療膿毒癥所致ARDS的臨床療效，以及對患者炎癥反應、預后的影響。本研究仍存在一些不足和局限性在于，如樣本量較小，可能影響結果的穩健性和可信度，且隨訪時間較短。未設置單用烏司他丁組及空白對照組，下一步的研究方向是，進行多中心的臨床試驗，驗證西維來司他鈉聯合烏司他丁治療膿毒癥所致ARDS的療效和安全性，以及對患者的長期預后的影響。此外，探索西維來司他鈉和烏司他丁的最佳用藥劑量、時間和療程，以及與其他藥物的配伍情況，優化治療方案。