心脈隆注射液對膿毒癥休克患者微循環的影響

吳廣平 尹鑫 何健卓 郭力恒

廣州中醫藥大學第二附屬醫院重癥醫學科（廣州 510120）

膿毒癥是由宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，是臨床常見的急危重癥［1］。近年來，隨著醫療界對膿毒癥的重視，雖然膿毒癥的診治水平已得到提高，但仍有近50%的膿毒癥患者會進展為膿毒性休克［2-3］。針對膿毒癥休克患者，臨床上多通過液體復蘇、抗感染、血糖調控、營養支持、血液凈化等集束化治療，雖然在一定程度上緩解休克癥狀，但整體救治效果仍舊不理想，病死率高達40%［4-7］。有研究［8-9］指出，膿毒性休克治療不能單以維持大循環灌注為液體復蘇目標，還需促使與細胞灌注緊密相關的微循環障礙恢復；此外，膿毒癥休克患者常常存在大循環與微循環的失耦聯，即盡管大循環指標正常，而微循環仍處于低灌注狀態，且微循環障礙出現的時間可能早于大循環［10-11］，僅以大循環為目標的液體復蘇并未改善患者預后，反而可能增加住院成本。因此，重建、開放微循環為膿毒癥休克患者治療關鍵。

心脈隆注射液是國家二類新中藥，主要成分為核苷堿基、心血管活性肽和結合氨基酸等，可以改善心力衰竭患者的冠脈微循環，同時不影響其血流動力學穩定［12］。相關研究［13］表明心脈隆注射液可通過改善心肌的能量代謝，降低膿毒癥心肌病患者的病死率［14］。但臨床關于心脈隆注射液在膿毒癥休克中的輔助治療效果尚缺乏相關報道。基于此，本研究對膿毒癥休克患者集束化治療的基礎上，加用心脈隆注射液治療，并從血流動力學參數、血流變、微循環灌注指標等多方面綜合評估其治療效果?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經我院醫學倫理委員會審核通過（編號：B2016-018-03）。選取2017年5月1日至2018年12月31日廣州中醫藥大學第二附屬醫院重癥醫學科連續診治的嚴重膿毒癥患者按照隨機數字表法按1∶1比例分為治療組與對照組，各41例。納入標準：（1）符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》［15］的西醫診斷。（2）符合《膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明（草案）》［16］的中醫辨證為陽虛血瘀證者；（3）年齡＞ 18歲者；（4）簽署知情同意者。排除標準：（1）急性心肌梗死患者；（2）嚴重心力衰竭（心功能Ⅳ級，或左室射血分數≤ 30%）；（3）嚴重膿毒癥辨證為其他證型的患者，如腑實證、陰虛證等；（4）有嚴重出血傾向或活動性出血者患者；（5）過敏體質或皮試心脈隆藥物過敏患者；（6）不能配合研究的患者以及入ICU 24 h內即發生死亡者，以及預計短期內死亡者（＜ 5 d）；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）參加其他研究者。

1.2 方法

1.2.1 對照組按照2014年中國嚴重膿毒癥與膿毒癥休克指南［15］建議進行常規治療。治療包括液體復蘇、抗生素使用、血管活性藥物使用、呼吸支持、腎替代療法等治療。

1.2.2 治療組在指南推薦治療的基礎上，加用心脈隆注射液每次5 mg/kg，靜脈滴注（加0.9%氯化鈉注射液200 mL，滴速20 ～ 40滴/min）。2次/d，2次之間間隔6 h以上。兩組均連續治療5 d。

1.3 觀察指標記錄兩組患者24 h內、72 h后的急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、序貫器官衰竭估計評分（SOFA）、簡化急性生理學評分Ⅱ（SPASⅡ）、多器官功能障礙綜合征評分（MODS）等。比較兩組治療前、治療24、72 h后血流動力學參數（HR、CVP、CO、MAP、SVR）、血流變（全血還原黏度、血細胞比容、纖維蛋白原、血小板聚集率）、微循環灌注指標（氧合指數、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2）。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布，且兩組方差齊性，直接采用t檢驗，計量資料不符合正態分布，采用非參數檢驗，如Wilcoxon檢驗；計數資料及率的比較采用χ2檢驗；二元變量的相關性分析采用普通的Pearson檢驗；預后影響單因素分析采用使用Kaplan-Meier（KM）法估計。

2 結果

2.1 基本資料研究共納入嚴重膿毒癥患者82例，治療組41例，對照組41例。82例嚴重膿毒癥患者中，男56例（68.3%），女26例（31.7%），平均年齡（61.2 ± 16.5）歲（范圍18 ～ 84歲）。兩組合并癥包括糖尿病、慢性腎臟病（CKD）、高血壓慢性阻塞性肺?。–OPD）、冠心病、支氣管擴張，兩組患者合并癥的構成比均衡，對照組高血壓病患者高于心脈隆組（45.2%vs.22.9%）。見表1。

表1 兩組患者在人口學資料方面的比較Tab.1 Comparison of demographic data between the two groups

2.2 感染部位與危重程度評分兩組患者在入院24 h感染類型、危重評分等組成資料均衡，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療72 h后，治療組各危重評分下降幅度大于對照組，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2、3。

表2 兩組患者入院時感染部位比較Tab.2 Comparison of infection sites between the two groups at admission 例

表3 兩組患者危重評分比較Tab.3 Comparison of critical scores between the two groups ±s，分

表3 兩組患者危重評分比較Tab.3 Comparison of critical scores between the two groups ±s，分

組別時間危重評分治療組對照組治療前治療72 h后治療前治療72 h后APACHE Ⅱ15.9 ± 5.5 14.2 ± 6.0 18.7 ± 7.1 16.6 ± 7.1 SOFA 6.5 ± 4.1 4.7 ± 4.2 7.4 ± 4.2 7.1 ± 5.1 SPAS Ⅱ40.4 ± 11.5 36.0 ± 12.8 41.1 ± 14.1 38.9 ± 17.2 MODS 5.0 ± 2.9 3.7 ± 3.8 6.2 ± 3.3 5.5 ± 4.6

2.3 兩組患者治療前后血流動力學參數比較治療前，兩組血流學參數比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）；兩組患者在治療后24、72 h，HR、CVP、CO、MAP、SVR等均較治療前明顯改善（P＜ 0.05）；治療組在治療后24、72 h 的HR、CVP、CO、MAP、SVR均優于對照組（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。見表 4。

表4 兩組患者治療前后血流動力學參數比較Tab.4 Comparison of hemodynamic parameters before and after treatment between the two groups ±s

表4 兩組患者治療前后血流動力學參數比較Tab.4 Comparison of hemodynamic parameters before and after treatment between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，△P ＜ 0.05，△△P ＜ 0.01

組別治療組（n = 41）對照組（n = 41）SVR（Kpa·s/L）60.32 ± 2.31 78.14 ± 3.26*△110.54 ± 1.65*△△59.36 ± 3.03 71.51 ± 3.64*90.76 ± 2.58*時間治療前治療后24 h治療后72 h治療前治療后24 h治療后72 h HR（次/min）114.3 ± 11.7 94.1 ± 17.9*△90.9 ± 14.6*△△113.1 ± 16.2 97.2 ± 19.0*95.1 ± 14.8*CVP（cmH2O）4.2 ± 3.2 6.3 ± 1.2*△7.2 ± 3.3*△3.9 ± 2.8 4.7 ± 2.1*5.9 ± 2.0*CO（L/min）3.4 ± 1.0 5.0 ± 1.6*△5.0 ± 1.6*△3.4 ± 0.3 4.1 ± 1.0*4.1 ± 1.0*MAP（mmHg）57.9 ± 4.9 75.3 ± 5.8*△80.5 ± 8.8*△57.6 ± 7.6 66.9 ± 4.3*71.3 ± 10.1*

2.4 血流變比較治療前，兩組各項血流變學比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度、血細胞比容纖維蛋白原、血小板聚集率均低于治療前，且治療組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血流變學比較Tab.5 Comparison of hemorheology before and after treatment between the two groups ±s

表5 兩組治療前后血流變學比較Tab.5 Comparison of hemorheology before and after treatment between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，△P ＜ 0.05

組別血漿比黏度（mPa·s）2.16 ± 0.22 1.53 ± 0.96*△2.07 ± 0.25 1.94 ± 0.11*時間治療組（n = 41）對照組（n = 41）治療前治療72 h后治療前治療72 h后血小板聚集率（%）65.92 ± 7.14 51.83 ± 5.37*△67.15 ± 5.66 63.95 ± 8.26*纖維蛋白原（g/L）5.40 ± 0.71 3.58 ± 0.47*△5.41 ± 0.64 4.92 ± 0.52*血細胞比容（%）53.87 ± 6.90 44.60 ± 5.13*△53.75 ± 7.27 49.43 ± 6.78*全血高切黏度（mPa·s）8.20 ± 1.97 5.84 ± 1.15*△8.28 ± 1.79 7.33 ± 1.26*全血中切黏度（mPa·s）5.43 ± 1.51 3.99 ± 0.24*△5.27 ± 1.16 4.35 ± 0.38*全血低切黏度（mPa·s）14.63 ± 1.23 10.42 ± 1.16*△14.53 ± 0.79 12.42 ± 1.09*

2.5 兩組治療前后微循環灌注指標比較治療前，兩組微循環灌注指標比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后24、72 h，治療組與對照組氧合指數、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2均較治療前好轉（P＜ 0.05）。兩組間比較：治療組改善優于對照組（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。見表6。

表6 兩組治療前后微循環灌注指標比較Tab.6 Comparison of microcirculation perfusion indexes between the two groups before and after treatment ±s

表6 兩組治療前后微循環灌注指標比較Tab.6 Comparison of microcirculation perfusion indexes between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，△P ＜ 0.05，△△P ＜ 0.01

組別治療組（n = 41）對照組（n = 41）Pcv-aCO2（mmHg）7.4 ± 4.3 3.9 ± 2.7*△2.7 ± 2.3*△△7.8 ± 5.9 5.2 ± 3.8*4.5 ± 5.2*時間治療前治療后24 h治療后72 h治療前治療后24 h治療后72 h PaO2/FiO2（mmHg）133.3 ± 16.6 161.0 ± 12.3*295.1 ± 20.9*△138.1 ± 10.3 151.4 ± 12.8 202.8 ± 59.0*LAC（mmol/L）5.5 ± 1.0 3.9 ± 0.7*△△1.2 ± 1.1*△△5.4 ± 0.9 3.9 ± 0.7*1.5 ± 1.3*SCVO2（%）67.8 ± 10.2 77.9 ± 9.8*△88.5 ± 9.2*△68.1 ± 9.0 70.5 ± 7.5 75.1 ± 9.6

2.6 對28 d生存率的影響治療組與對照組相比，住ICU時間差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療組的28 d生存率高于對照組（85.4%vs.58.5%，P＜0.05），差異有統計學意義。見表7。

表7 28 d生存率的比較Tab.7 Comparison of 28-day survival rates ±s

表7 28 d生存率的比較Tab.7 Comparison of 28-day survival rates ±s

注：與對照組對應時間點比較，△P ＜ 0.05

組別治療組對照組28 d生存率（%）68.3△58.5例數41 41住ICU時間（d）17.71 ± 6.33 15.74 ± 5.82 28 d生存例數28 24

3 討論

膿毒癥是一種因感染引起宿主反應失調導致機體器官功能障礙甚至死亡的綜合征，其實質是一種全身炎癥反應綜合征（SIRS）［17］。相關研究表明［18］，人體存在一種“大循環-微循環”耦聯狀態，膿毒癥會因全身炎癥反應造成耦聯狀態失調，進而導致微循環衰竭。因此，部分膿毒癥休克即使在大循環糾正后，患者微循環改變仍可能持續存在，進而出現多器官功能衰竭（MODS）甚至病死［19］，其中微循環障礙是其病理生理過程中的重要環節。微循環作為血液流動的主要通路，能夠保證全身器官的灌注，并維持人體各器官正常運轉［20］。由于膿毒癥休克微循環障礙進而加重損傷心、肺、腎功能，嚴重危及患者的生命安全，使病死率明顯升高，已成為醫學界關注的重點［21］。因此，如何改善膿毒癥休克患者微循環障礙，是膿毒癥休克臨床治療的重點與難點。

微循環障礙在中醫學里沒有相對應的病名與之對應。但根據中醫的傳統理論，筆者認為膿毒微循環障障應屬于中醫的絡病學說的范疇 ，中醫“久病入絡 ”理論的病理基礎是血瘀證，而病理實質可能就是微循環障礙。絡病具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的特點?！额惤洝吩疲骸吧疃趦日?，為陰絡···淺而在外者，為陽絡?！比~天士云：“陰絡乃臟腑隸下之絡”。根據中醫絡病學說的理論，膿毒癥休克時正虛而邪盛，毒邪由表淺之陽絡迅速深入陰絡，成為主要的病變位置，病邪盤踞臟腑之絡，導致疾病難愈，臟腑功能難以恢復。因此，在中醫治療上，根據辨證論治的原則應以“扶正活血”為大法。王今達等［22］在其提出膿毒癥辨證論治思想中，也同樣認同微循環礙障與瘀血證是密不可分的；劉清泉［23］則認為膿毒癥微循環障礙是邪毒入里，傷及血絡，與痰毒等瘀結于內而致脈絡不通，氣血失運，致使四肢百骸失于濡養。兩者在治療上有異曲同工之處，均強調以活血化瘀為主。

心脈隆注射液具有通陽利水、益氣活血功效。臨床上最早用來治療各類型心功能不全。近年來，逐漸被用來治療膿毒癥心功能障礙、膿毒癥休克等膿毒癥相關疾病［24-25］，均獲得一定療效。本臨床研究，首次觀察心脈隆注射液對陽虛血瘀證型膿毒癥休克患者微循環的影響。研究中治療組與對照組的患者在人口學資料、感染部位與危重程度評分納入時差異無統計學意義。治療72 h后，治療組各危重評分下降幅度大于對照組，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療后血流動力學參數（HR、CVP、CO、MAP、SVR）、血流變（全血還原黏度、血細胞比容、纖維蛋白原、血小板聚集率）、微循環灌注指標（氧合指數、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2）均較治療前有所改善，且治療組改善顯著好于對照組，28 d生存率亦優于對照組。差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。

綜上所述，具有溫陽活血的心脈隆注射液，可有效改善陽虛血瘀型膿毒癥患者的微循環障礙，搞高ICU患者的28 d生存率，改善預后，具有一定的臨床治療價值。其作用的機制可能是通過改善血流變來實現的，相關研究［26］亦表明，血小板早期變化與膿毒癥所致器官功能障礙及預后呈一定的相關性。但由于病例數相對偏少，后續仍需在臨床上進一步驗證。