針刺“內關”穴治療心肌肥厚作用機制的研究進展

王辰庚 蘭聞禹 趙鑫宇 張 紅 楊世偉 楊添淞 馮楚文 李書霖

1.黑龍江中醫藥大學第二臨床醫學院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱 150040

心肌肥厚是多因素結合最終引起心肌組織超負荷的代償反應結果，是多種心血管系統疾病的重要病理過程，主要表現為心臟擴大、心室重構及心功能損傷，常引起心肌細胞代償性肥大、心肌纖維化、心臟重量增加、收縮力加強等變化，最終可能會導致心律失常、心力衰竭甚至猝死，對人類健康構成嚴重威脅[1]。因此，深入了解其發病機制并預防其發生極為重要。針灸療法作為一種安全、操作簡便的治療方法在心臟病防治中具有較好的效果，并廣泛應用于臨床。臨床研究證明，針刺“內關”穴可以改善心絞痛、高血壓等，減輕心肌損害程度，有效調節心肌肥厚[2-3]。在近10 年來的動物研究中發現，針刺“內關”穴在改善心肌肥厚病理改變的過程中能有效緩解疾病的進展，減少心血管疾病的發病率，降低死亡率。但其具體的作用機制鮮有人梳理，故現將前人的研究進行歸納總結，以求為未來臨床治療提供新思路。

1 針刺通過調節自主神經，保護心臟

自主神經調節失衡在心肌肥厚的發病機制中扮演著關鍵角色。自主神經系統由交感神經和副交感神經組成，其失衡直接影響心臟健康。研究表明，當交感神經活動增強時，心肌組織發生心肌纖維化，這進一步增加了心肌肥厚發生的風險，與此相反，副交感神經的興奮狀態，則有助于抑制心肌細胞肥大，從而有望降低風險[4-5]。劉強等[6]發現支配心臟的神經和支配“內關”穴的神經在C4～T1脊神經節重疊，表明“內關”穴和心臟受同一個神經元支配。這一發現為研究通過針刺“內關”穴來直接或間接地調節心臟的自主神經功能，從而改善心臟健康并降低心肌肥厚的風險提供了又一思路，具有重要臨床意義。

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平與交感神經的興奮性呈正相關，NE 釋放增多可增強心肌收縮、提高心輸出量與耗氧量，加快心率，導致心肌細胞缺血缺氧。如果這種狀態無法緩解，將導致心肌肥厚的病理進展，其主要表現為心肌纖維化和心肌損傷。殷瑀[7]研究發現，針刺異丙腎上腺素（isoprenaline，ISO）誘導心肌肥厚模型小鼠“內關”穴，可通過抑制交感神經興奮降低血清中NE 水平以逆轉小鼠心肌纖維化，保護心臟。另一方面，研究發現心肌肥厚與心肌缺血是一個相輔相成的關系[7]。Lu 等[8]研究表明，通過電針“內關”穴來降低心肌缺血小鼠血清中NE 水平，可以保護心臟免受損傷，同時使自主神經恢復到新的平衡狀態。此外，Zhang 等[9]發現，通過減弱交感神經的過度活動，可以逆轉不利的心臟重塑，從而改善心臟功能，有效緩解心肌肥厚。一些研究還表明，通過電針“內關”穴來抑制交感神經的興奮，改善兒茶酚胺類神經遞質水平，有望改善心肌肥厚的病情，恢復心臟功能[10]。這些研究為內關-心臟相關的神經支配關系提供了實驗依據，并強調了自主神經調節失衡在心肌肥厚過程中的重要作用。因此，通過針刺特定穴位來調節自主神經平衡，減少交感神經的過度活動，降低NE 水平，有望逆轉心臟的病理進程，保護心臟免受損傷，同時改善心臟功能。這一研究領域為尋求心肌肥厚的有效治療和預防策略提供了新的方向和依據。

2 針刺通過改善心肌超微結構，減輕心肌纖維化

心肌肥厚在其發展過程中表現出一系列結構變化，包括心肌肥大、間質結締組織增生、心肌纖維化、心室重建等現象。其中，心肌結構的變化是心肌肥厚發病和進展的關鍵因素之一，特別是膠原纖維過度沉積、膠原體積分數或膠原濃度明顯升高導致了心肌纖維化，從而引發心肌結構的重大改變[11-12]。心肌細胞肥大和心肌纖維化被認為是心肌肥厚的關鍵特征，它們直接參與了心臟功能惡化和心室結構重塑。因此，及早干預心肌纖維化進程，改善心肌細胞的亞微觀結構，對預防心肌肥厚至關重要。這些發現不僅有助于深入理解心肌肥厚的病理生理機制，還為未來尋求新的疾病治療策略提供了重要線索。

心肌纖維化是以成纖維細胞異常增殖、膠原過度沉積及異常分布為特征的一種病理表現，Qi 等[13]研究發現，電針“內關”穴能減弱大鼠心肌纖維變形和膠原蛋白積累等病理損傷，抑制心肌纖維化過程。此外，Xin 等[14]研究證實，通過針刺“內關”穴，還可以改善自發性高血壓大鼠誘導的心肌纖維化，逆轉心肌肥厚。進一步的研究表明，在心肌肥厚小鼠中施以針刺“內關”穴治療后，心肌細胞的超微結構顯著改善[15]。李書霖[16]在蘇木精-伊紅染色和Masson 染色層面證實了針刺“內關”穴減輕心肌纖維化、逆轉心肌肥厚的有效性。心肌細胞能量產生障礙是發生心肌肥厚的重要因素，而線粒體是細胞內產生能量的主要場所，當線粒體功能紊亂，心肌肥厚發生率則提高。因此，保護心肌細胞線粒體結構和功能，可發揮逆轉心肌肥厚的作用。張淼等[17]發現針刺治療可減少線粒體改變，減慢心肌纖維化進程，逆轉心肌超微結構改變，這證明了“內關”穴與線粒體的關聯，今后可在線粒體層面尋找治療心肌肥厚的新方法。總之，針刺“內關”穴可能通過多種途徑對心肌纖維化產生影響，包括抑制病理過程、改善心肌細胞超微結構和保護線粒體功能。這些發現為治療心肌肥厚提供了新的思路和方法，尤其是針對心肌纖維化的防治。此外，深入研究線粒體和心肌超微結構的變化對于揭示心臟疾病發病機制和治療的潛在靶點也具有重要意義。

3 針刺通過調控信號通路，控制心肌肥厚發生

心肌肥厚的發生與促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）轉導的信號通路——細胞外信號調節激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun Nterminal kinase，JNK）、p38 絲裂原激活蛋白激酶（p38-MAPK）及心臟肥大轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等信號轉導因子在機體中的調控有關[7，16]。這些信號通路的活化參與了心臟細胞的生長、肥大和心肌纖維化等重要過程，在心肌肥厚的發展過程中發揮著關鍵作用。深入了解這些信號通路的調控機制對于理解心肌肥厚的病理生理過程及未來潛在的治療策略至關重要。因此，對這些信號通路相互作用的研究將有助于開發更有效的干預措施，以阻止或減緩心肌肥厚的發展。

TGF-β1是病理性纖維化相關疾病的生物標志物，在心肌肥厚的發病中扮演了重要角色，可以促進膠原合成和纖維化過程。辛娟娟[18]研究發現，電針“內關”穴減緩了自發性高血壓大鼠的心肌纖維化，表明電針參與了緩解高血壓-心肌肥厚的病理進程，該研究進一步證實了電針“內關”穴控制心肌肥厚與抑制TGF-β1的表達密切相關。另一方面，ERK 是一種廣泛存在于細胞中的信號通路，參與了細胞的生長、發育、分裂、增殖和調亡調控。ERK 信號通路的激活與心肌肥厚的發展過程相關[19]。李佳等[20]在實驗中發現，電針通過調節ERK 信號通路能降低大鼠的心肌肥厚指數，提示電針“內關”穴抗心肌肥厚機制可能與阻斷信號通路激活有關，為內關-ERK 信號通路之間聯系提供了理論依據。因此，電針的作用機制還需進一步深入研究。JNK 和p38MAPK 在心肌細胞肥大和凋亡中起關鍵作用，可導致心肌肥厚的發生[21-22]。國內研究發現，電針通過調節JNK、p38MAPK 信號通路減弱JNK和p-JNK 的蛋白表達、抑制p38MAPK 磷酸化，從而控制心肌間質細胞膠原含量的增長，改善心肌肥厚大鼠心肌細胞肥大損傷情況，發揮保護心肌的作用[23-24]。因此可以推測電針“內關”穴可能通過影響TGF-β1、ERK、JNK、p38MAPK 等信號通路，調節心肌細胞肥大和心肌纖維化的發展，從而降低心肌肥厚發生率。這些研究為理解心臟病理過程中信號傳導通路的作用提供了新認識，并為電針療法作為潛在的心肌肥厚治療方法提供了有力支持。然而，還需更多研究來深入探討這些信號通路的具體機制及如何更好地將電針治療用于臨床實踐，以防治心臟疾病。

4 針刺通過減輕炎癥反應，防止心室重構

在心肌肥厚初期，心臟為維持正常的血液循環會出現代償功能，此時，機體分泌各種炎癥細胞因子，其中白細胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 是促進白細胞與內皮細胞黏附和聚集的重要炎癥因子[25]。這些因子的存在不僅導致心肌細胞失去其正常的生理狀態水平，也加速了心肌細胞膠質增生、纖維化甚至壞死的過程，最終導致心室結構重塑，進而誘發心肌肥厚的發生。這一復雜的炎癥和細胞變化過程突顯了心肌肥厚的多因素性和復雜性，進一步的研究和干預措施有望在防治心肌肥厚方面發揮關鍵作用。

促炎性細胞因子TNF-α 和IL-1β 結合并激活相應的細胞表面受體，通過激活信號通路誘導心肌肥厚并啟動炎癥反應[26]。Xin 等[27]研究證實，電針雙側“內關”穴治療自發性高血壓大鼠8 周，血清及心肌組織中IL-1β 水平明顯降低且心肌纖維化減輕，說明改善心肌纖維化是通過電針調節IL-1β 水平實現的。在臨床中，血漿心房利鈉鈦的大量表達被作為心肌肥厚甚至心力衰竭的標志物，李書霖[16]在實驗中發現，針刺“內關”穴后，小鼠心肌組織中TNF-α 的蛋白表達顯著降低，導致血漿心房利鈉鈦表達也明顯下降，從而改善小鼠心室結構指標拮抗心肌肥厚，證實TNF-α與血漿心房利鈉鈦呈正相關。吳松等[28]發現，電針“內關”穴發揮防治心肌肥厚的作用，是通過抑制TNF-α、IL-1β 等炎癥因子的表達起效，可以認為炎癥因子在心肌肥厚發生、發展中占據重要角色。以上研究表明，電針“內關”穴的療效與抑制炎癥反應密切相關，其通過調節心肌組織和血清中的炎癥因子水平，減輕周圍組織的炎癥反應和心肌細胞的損傷，防止心室重塑，從而拮抗心肌肥厚的發生和發展。這些研究結果強調了電針療法在調節免疫炎癥反應中的潛在作用，為心肌肥厚的治療提供了新的思路。

5 針刺通過降低高血壓，延緩心肌肥厚進程

高血壓是造成心臟損害的重要疾病之一，可引起神經體液方面的變化，導致左心室功能受損，產生病理性心肌肥厚[29]。過度激活的神經體液不僅直接影響了心臟細胞的生理狀態，還導致了心肌細胞體積的異常變化和細胞外基質成分的改變。這些病理性改變進一步促進了心肌肥厚的發展。因此，控制血壓水平不僅對預防高血壓引起的心臟損害至關重要，也為減緩心肌肥厚的發病提供了有效手段。這一觀點凸顯了高血壓與心肌肥厚之間復雜的關聯，不僅強調了早期干預和有效管理高血壓以減少心臟疾病負擔的重要性，也強調了在心臟健康領域中采取綜合性、多角度的治療策略的迫切性。

內皮素通過與特異性受體結合，刺激心肌蛋白合成，參與心肌肥厚進程。辛娟娟等[30]最新研究發現，電針“內關”穴可通過減少內皮素-1 及內皮素受體A蛋白表達，延緩高血壓性心功能損害，改善左心室結構指標，這一發現印證內皮素與心肌肥厚密切相關。已有研究表明，高血壓-心肌肥厚病理過程與心肌組織中β1-腎上腺素能受體、血管緊張素Ⅱ的過度激活關系密切[31]。Xin 等[32]通過觀察電針自發性高血壓大鼠“內關”穴發現抑制血管緊張素轉化酶、β1-腎上腺素能受體、血管緊張素Ⅱ1 型受體的異常表達可控制血壓，促進改善心肌肥厚的發展進程，可見研究如何通過調節神經體液因素治療高血壓-心肌肥厚是未來一大方向。因此，延緩高血壓-心肌肥厚進程可通過針刺“內關”穴調節神經體液因素的表達，以降低血壓實現。這些研究為針刺通過調節神經體液因素調控血壓治療心肌肥厚提供有力支撐，然而深入研究神經體液因素變化對高血壓-心肌肥厚的影響機制還需進一步探究，以求為臨床治療尋找新方法。

6 小結

《靈樞·經脈篇》：“心主手厥陰之脈……出屬于心包絡……，是主脈所生病者、煩心、心痛。”《圣濟總錄》：“內關，系于心包絡，心系實則心痛，虛則為煩。”“內關”穴是手厥陰心包經絡穴，有寧心安神、鎮靜止痛的作用。因此，選用“內關”穴治療心血管病頻率較高[33-34]。本文通過回顧近年來針刺“內關”穴治療心肌肥厚的機制研究，發現針刺通過調節自主神經系統平衡、改善心肌超微結構、調控信號通路、抑制炎癥因子表達、改善高血壓水平等起到治療心肌肥厚的效果。這些機制為針刺“內關”穴治療心肌肥厚提供了一定的理論支撐，也揭示了其是治療心肌肥厚的一種有效途徑，同時對不同疾病共同病理過程的研究非常有意義，體現了中醫異病同治的特點。

雖然針刺“內關”穴治療心肌肥厚取得了一定的研究進展，但在該領域仍有較大研究空間：①現有研究中留針時間、是否使用電針、治療周期長短尚無統一標準，標準不同是否會對結果造成影響，還需在今后繼續研究探討；②目前許多研究仍然停留在動物實驗階段，缺乏相關的臨床研究，還需探索和論證向臨床轉化的過程。今后應綜合多學科優勢，不斷深入開展相關高質量科學研究，探索針刺“內關”穴治療心肌肥厚的最佳方法闡明其作用機制，從而為針刺治療心肌肥厚的臨床應用提供更可靠的科學依據。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。