恩沙替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的研究進展

邢 源 于文娟 顏 娟

1.河北北方學院附屬第一醫院藥學部，河北張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院放射治療科，河北張家口 075000

肺癌在中國所有惡性腫瘤的發病率和死亡率中均居首位，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，約70%診斷時已屬晚期[1]。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性占NSCLC 的3%～7%，其中97%為肺腺癌患者，預后較差，因此積極的治療非常迫切[2]。恩沙替尼是一種新型、強效、高選擇性的第二代ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有很大的臨床研究前景，但其作為一種新藥不論是療效，還是不良反應都存在很大程度的探尋空間。因此，本文針對恩沙替尼治療NSCLC 的臨床效果、耐藥機制及成本有效性作一綜述，旨在為恩沙替尼治療ALK 陽性的NSCLC 提供參考依據。

1 ALK 重排與恩沙替尼的作用機制

ALK 重排于2007 年首次在間變性大細胞淋巴瘤的一個亞型中發現，其中最常見的基因融合伙伴是棘皮微管相關蛋白樣4（echinoderm microtubule-associatedprotein-like4，EML4），約占ALK 融合變異的95%[3-4]。與標準化療比較，第一代ALK-TKI 克唑替尼顯示出強大的早期效果，但大多數患者通常在不到12 個月的時間內會出現耐藥性。30%～55%的NSCLC 患者會發生腦轉移，但克唑替尼的大腦滲透性差，對顱內疾病控制無良好的效果[5]。因此，為了克服克唑替尼的耐藥性，延長生存期，防止中樞神經系統疾病進展，已經開發了幾種第二代和第三代ALK-TKIs，如恩沙替尼、阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼和勞拉替尼[6]。

恩沙替尼是我國首個擁有完全自主知識產權的強效、高選擇性第二代ALK-TKI。恩沙替尼是一種氨基噠嗪類小分子藥物，可有效抑制ALK，其結構是在克唑替尼基礎上改造的，以氨基噠嗪為藥效基團使恩沙替尼對ALK 的結合力強于克唑替尼；且增加了1個苯環和2 個甲基，進一步增強其脂溶性和親和力，血腦屏障穿透能力更高。恩沙替尼的作用機制為，其作為小分子腺嘌呤核苷三磷酸類似物進入細胞內，競爭性抑制ALK 與ATP 結合，阻斷酪氨酸激酶的磷酸化過程，從而抑制癌細胞生長、增殖、生存等信號通路的傳導，最終誘導癌細胞凋亡[7]。

2 藥代動力學

恩沙替尼在大鼠和狗體內的臨床前藥代動力學研究發現，恩沙替尼在大鼠和狗中口服后吸收迅速，清除率分別為中和高，主要由CYP3A 代謝，代謝途徑為水解、羥基化、脫水或N-脫氫。同時也在健康受試者中發現，恩沙替尼口服吸收迅速，清除速率高，副作用較小。恩沙替尼及相關代謝物M465 的安全性是可控的，受試者對其耐受性良好，恩沙替尼主要通過糞便排出[8-9]。

對晚期ALK 陽性NSCLC 患者藥代動力學評估中發現，在Ⅱ期臨床試驗中，患者連續22 d 每日服用恩沙替尼，觀察到顯著的積累，積累比在225 mg 劑量下為3.2，在給藥后3.1 h 達到最大濃度為318 ng/ml，最終半衰期為33.2h，恩沙替尼暴露量為5530ng/（ml·h），且空腹時恩沙替尼的吸收相對較快[10-12]。

3 恩沙替尼治療ALK 陽性NSCLC 的效果和安全性

3.1 恩沙替尼的臨床試驗

國內外Ⅰ期臨床試驗均推薦225 mg 為適宜劑量，推薦Ⅱ期臨床使用[13-14]。為了評估恩沙替尼的安全性，并初步評價其抗腫瘤活性，Ⅱ期臨床試驗也陸續開展。國外Ⅱ期試驗初步證實恩沙替尼在ALK 陽性NSCLC 患者中具有活性且耐受性良好。

恩沙替尼初治患者的疾病緩解率（the response rate，RR）為80%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為26.2 個月[10]。國內的Ⅱ期臨床結果顯示（試驗對象為在接受克唑替尼治療期間進展為Ⅲb 或Ⅳ期ALK 陽性NSCLC 的患者），93%的患者疾病得到控制，82%患者的腫瘤負擔較基線時有所減輕[11]。類似的結果也在另一項臨床試驗中顯示，患者總緩解率（overall response rate，ORR）為58%，其中ALK 陽性初治患者的有效率為87%，PFS 為23.8個月[15]。恩沙替尼的Ⅲ期臨床試驗報告，恩沙替尼在系統性和顱內疾病中均表現出優于克唑替尼的療效，恩沙替尼可能為ALK 陽性NSCLC 患者提供新的一線選擇（mPFS：恩沙替尼25.8 個月vs.克唑替尼12.7 個月；ORR：恩沙替尼75%vs.克唑替尼67%）[16]。

此外恩沙替尼對于腦轉移有很好的預防和治療作用。隨著ALK-TKI 的不斷開發和臨床應用，ALK 陽性NSCLC 患者的PFS 明顯改善。但ALK 陽性患者易發生腦轉移，顱內進展是ALK 陽性NSCLC 患者治療失敗的重要原因，有10%～30%的NSCLC 患者會發生腦轉移。與克唑替尼比較，第二代ALK-TKIs（阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼和恩沙替尼）的顱內控制效果更好。其中恩沙替尼顱內ORR 為63.6%～70.0%，顱內疾病控制率為98%～100%[11]。在Ⅲ期臨床試驗中，對于腦轉移患者，恩沙替尼組顱內有效率為63.6%，克唑替尼組顱內有效率為21.1%，接受恩沙替尼治療患者12 個月的復發率要比接受克唑替尼患者低得多[16]。

3.2 恩沙替尼的臨床療效

目前未見恩沙替尼系統性研究的文獻報道，大多為恩沙替尼的臨床病例分析。恩沙替尼聯合化療（培美曲塞加卡鉑）治療ALK 陽性NSCLC 伴腦轉移患者，該患者在恩沙替尼治療下獲得了29 個月的無進展生存期（mPFS 為25.8 個月），且對于腦轉移也有良好的治療效果[17]。恩沙替尼也可以應用于可切除的ALK 陽性NSCLC 中的輔助靶向治療，EML4-ALK 融合突變的患者接受恩沙替尼新輔助治療5 個月，隨后通過單門胸腔鏡手術和恩沙替尼輔助治療成功進行了肺葉切除術[18]。

在一線靶向藥發生耐藥性后，恩沙替尼可以作為二線藥物治療NSCLC 患者。一位64 歲Ⅰa 期肺腺癌男性患者使用伊可替尼后發生耐藥性，改用奧希替尼和恩沙替尼聯合治療后取得滿意的效果[19]。當克唑替尼發生耐藥性或者腦轉移后，恩沙替尼可以彌補克唑替尼對于大腦滲透性差等缺點，是二線藥物的良好選擇。紋狀體蛋白（striatin，STRN）-ALK 融合患者經克唑替尼治療18 個月后，發現腦轉移，同時血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平也升高至41.19 ng/ml。后選用恩沙替尼作為二線治療，2 個月后，患者腦轉移消失，血清CEA 水平降至9.60 ng/ml[20]；LINC01923-ALK 融合突變的肺腺癌患者使用克唑替尼治療1 周，出現皮疹等不良反應，改用恩沙替尼替代二線治療后，患者原發部位部分緩解，腦轉移部位完全緩解，PFS＞6 個月[21]。EML4-ALK 融合突變的肺腺癌患者接受阿來替尼治療后副作用大或產生耐藥性，改用恩沙替尼治療效果良好且副作用很小，如1 例56 歲的Ⅳ期肺腺癌男性經阿來替尼治療后，發生4級高膽紅素血癥，后改用恩沙替尼治療，3 個月后患者腫瘤縮小，病情總體穩定，膽紅素無異常[22]；同樣，1 例患有獲得性ALK 耐藥突變的女性肺腺癌患者，改用恩沙替尼治療僅20 d 后，癥狀就明顯改善，3 個月后隨訪圖像未觀察到進一步的腦轉移[23]。因此恩沙替尼可能為ALK-TKI 耐藥患者，提供新的治療策略。

恩沙替尼對于其他罕見ALK 融合突變也有治療作用。RSRC1-ALK 融合突變患者接受恩沙替尼治療后至少24 個月處于無進展生存狀態，且未出現并發癥[24]。GCC2-ALK 融合患者臨床獲益持續11 個月以上，無明顯副作用[25]。此外，恩沙替尼在肺鱗狀細胞癌患者中仍有效，患者為73 歲女性，存在EML4-ALK和TP53 共突變，恩沙替尼治療后癥狀為部分緩解，PFS為19 個月，此病例是恩沙替尼一線靶向治療創造了有文獻報道以來ALK 突變肺鱗癌患者治療最長的PFS[26]。

多項網絡meta 分析也表明，與第一代ALK-TKI（克唑替尼）比較，恩沙替尼表現良好；與同代ALKTKI（阿來替尼、布加替尼和色瑞替尼）比較，恩沙替尼同樣脫穎而出。恩沙替尼也可能更適合中國ALK 陽性NSCLC 患者[27-32]。

3.3 安全性評價

總體來說，恩沙替尼整體安全性較強，主要不良反應有皮疹、谷丙轉氨酶升高、谷草轉氨酶升高、肌酐升高、瘙癢、便秘等[31]。與其他ALK-TKIs 比較，恩沙替尼對于胃腸道不良反應的頻率較低。當恩沙替尼與食物搭配服用時，惡心、嘔吐可以得到緩解。與布加替尼或色瑞替尼比較，恩沙替尼報告的腹瀉病例較少；色瑞替尼經常發生嘔吐，但只有1/4 的恩沙替尼患者觀察到嘔吐。對于早期肺毒性，在恩沙替尼治療的病例中未觀察到[10]。

Ⅰ期臨床試驗中恩沙替尼的副作用發生率為皮疹（50%）、惡心（25%）和疲勞（20%）[13]。6 名健康男性受試者服用恩沙替尼后，其中4 名受試者發生與藥物相關的不良反應，包括γ-谷氨酰轉移酶或甘油三酯水平升高、BLD-U 陽性、咳嗽、惡心和牙齦出血，但所有不良反應的強度均為1 級輕度，受試者在研究結束時無需任何藥物治療即可恢復[9]。在國內開展的Ⅱ期臨床試驗中發現，160 例患者中有145 例至少發生一次與治療相關的不良事件，主要為1 級或2 級。最常見的治療相關不良事件有皮疹（56%）、谷丙轉氨酶濃度升高（46%）和谷草轉氨酶濃度升高（41%）[11]。

此外，適當減少恩沙替尼劑量可緩解患者的不良反應。采用恩沙替尼225 mg 治療的患者，出現Ⅲ級皮疹；當恩沙替尼減藥至125 mg 時，減藥2 周后，面部及四肢皮疹逐漸消失[25]。ALK-TKIs 在發揮抗腫瘤作用的同時也會產生相關心臟毒性，進而引發心律失?；蛐呐K不適。臨床研究顯示，恩沙替尼致心律失常的總體不良反應發病率為5.9%；致心臟不適總體不良反應發生率為1.7%[7]。

4 耐藥機制

患者目前在臨床上受益于各種ALK-TKI 的治療，但這些都不能抑制耐藥突變的發生。每種TKI 可以靶向不同的致癌驅動因素，這些驅動因素可以影響通過繼發性突變或旁路機制發生治療耐藥的可能性。目前已知的恩沙替尼耐藥靶點如下：ROS1、MET、SLK、AXL、LTK、ABL1 和EPHA2[33]。

研究表明，14.2%的患者在接受恩沙替尼治療時發生耐藥性突變其中最常見為G1269A（6.6%），其次為G1202R（2.8%）[34]。1 例53 歲肺腺癌男性患者接受恩沙替尼治療5 個月后出現耐藥性突變，其突變位點為ALK I1171N 和G1202R[35]。關于逆轉恩沙替尼耐藥性，研究發現P-糖蛋白直接降低了恩沙替尼的細胞內積累，從而降低了該藥物誘導的細胞凋亡和細胞毒性，使用P-糖蛋白抑制劑tariquidar 治療可以顯著逆轉恩沙替尼的耐藥性[36]。此外，也有專家預測FMS 樣的酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）抑制劑吉瑞替尼對恩沙替尼的耐藥突變具有活性[37]。

5 成本-有效性分析

盡管各種進口ALK-TKIs 已被推薦用于中國晚期ALK 陽性NSCLC 患者，其高昂的成本仍阻礙了中國患者使用它們的迫切需要，因此亟需價格合理的ALK-TKIs 供大多數中國人使用。近年來，經濟學研究發現，恩沙替尼是一種具有良好成本效益的選擇，也是色瑞替尼和布加替尼的主要替代品。盡管勞拉替尼和阿來替尼在延長生存期方面具有優勢，但它們的巨大成本使其成本效益低于恩沙替尼[38]。與克唑替尼比較，恩沙替尼的成本更低且效用更高。敏感性分析發現，恩沙替尼組方案具有成本-效果的概率為100%，為絕對優勢方案[39-41]。因此，對于中國晚期ALK 陽性NSCLC 患者，恩沙替尼與其他ALK-TKI 比較更加經濟有效。

6 總結與展望

隨著分子靶向治療的全面展開，腫瘤治療己經進入精準化時代。在ALK 陽性NSCLC 領域，以恩沙替尼為代表的ALK-TKIs 可能為廣大患者帶來巨大生存獲益。本綜述可以看出，恩沙替尼有很好的藥代動力學和安全性特征；多項臨床試驗和多個臨床病例也證明其治療ALK 陽性NSCLC 的效果；通過經濟學分析，恩沙替尼經濟有效，可能會減輕患者的就醫壓力。但目前恩沙替尼在中國的研究尚在起步階段，期待更多針對中國患者的大樣本量臨床數據。

未來還應對相關耐藥機制和不良反應深入研究，同時加強多學科緊密合作，在靶向治療基礎上探索更多聯合治療方式，如化療失敗和克唑替尼治療后進展的恩沙替尼序貫問題、聯合免疫治療及聯合放療等，更好地為NSCLC 患者服務。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。