熊去氧膽酸治療1個月后的堿性磷酸酶水平和基線紅細胞分布寬度對原發性膽汁性膽管炎治療應答的預測價值

王楠， 胡蓉， 卞石惠， 仲威， 張鵬飛， 譚友文

1 江蘇大學附屬人民醫院老年科， 江蘇 鎮江 212002

2 江蘇大學附屬醫院心血管科， 江蘇 鎮江 212002

3 江蘇大學附屬第三人民醫院肝病科， 江蘇 鎮江 212004

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種自身免疫介導的以慢性非化膿性膽管炎和肝內小葉間膽管破壞為主要病理表現的肝內膽汁淤積性疾病，是目前最常見的自身免疫性肝病［1］。大量研究證實了熊去氧膽酸（UDCA）在延緩患者組織學進展和提高長期生存率方面的確切療效［2］，但是根據目前的指南，仍有25%～50%的PBC患者對UDCA應答不佳［3］。目前判斷UDCA應答情況的常規時間為12個月，鑒于UDCA不完全應答已被證明是PBC進展至肝硬化失代償期的獨立危險因素［4］，過長的等待時間有可能造成部分患者病情進展［5］，因此早期識別這些“無應答者”非常重要［6］。本研究初步觀察了基線紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）聯合UDCA治療1個月后的ALP水平預測PBC患者對UDCA的應答情況，為指導PBC相關治療及預后評估提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2022年7月江蘇大學附屬第三人民醫院肝病中心確診的PBC患者127例，所有患者均接受UDCA（13～15 mg…kg-1…d-1）治療1年以上且具有治療1年以上的臨床數據。納入標準：（1）符合PBC診斷；（2）年齡≥18歲，以GGT或ALP升高且伴有乏力、尿黃、瘙癢等癥狀的患者（即臨床分期為Ⅲ期和Ⅳ期）。排除標準：（1）合并其他肝病；（2）肝移植術后；（3）合并其他免疫性疾病、惡性腫瘤及主要臟器功能衰竭；（4）有服用導致膽道梗阻或膽管毒性的藥物史。

1.2 UDCA療效評價 根據巴黎-Ⅰ應答標準：應答欠佳為使用UDCA治療1年后，TBil＞17 μmol/L或ALP＞3倍正常值上限或AST＞2倍正常值上限；應答良好為使用UDCA治療1年后，同時滿足TBil≤17 μmol/L、ALP≤3倍正常值上限以及AST≤2倍正常值上限的患者。

1.3 研究方法 采用回顧性分析法，收集患者體質量指數（BMI）、性別、年齡、是否合并膽囊結石膽囊炎、膽囊是否切除、是否合并脂肪肝、是否存在肝硬化以及入院時基線血常規、生化、免疫、腫瘤及影像學等指標，同時收集UDCA治療1個月后的生化指標，根據巴黎-Ⅰ標準將PBC患者分為UDCA應答良好組和應答欠佳組（包括部分應答及無應答者）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 27.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料組間比較則采用χ2檢驗。利用多因素Logistic回歸分析找出與UDCA應答相關的獨立危險因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計算曲線下面積（AUC）來評估相關指標的預測效能，確定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共納入患者127例，其中男17例，女110例，UDCA應答良好者73例（57.5%），應答欠佳者54例（42.5%）。存在肝硬化69例（54.3%），合并膽囊結石膽囊炎25例（19.6%），合并脂肪肝15例（11.8%），UDCA治療前膽囊已切除的患者有16例（12.5%），UDCA治療1個月后ALP為185（127～287）U/L；其他基線資料見表1。

表1 PBC患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of PBC patients

2.2 UDCA不同應答情況的患者臨床資料比較 按照UDCA治療1年后的應答情況，將患者分為應答欠佳組54例和應答良好組73例。應答良好組患者存在肝硬化、合并膽囊結石膽囊炎以及貧血占比較低，兩組間差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表2）。

表2 UDCA應答良好組與UDCA應答欠佳組的臨床特征比較Table 2 Comparative analysis of the clinical characteristics of the good UDCA response group and the poor UDCA response group

生化指標中TBil、DBil、Alb、PA、A/G、APOA、AST/ALT、基線ALP、UDCA治療1個月后的ALP水平在兩組間差異均有統計學意義（P值均＜0.05）；血常規指標中Hb、Lym、PCV、RDW、RDW-CV在兩組間差異均有統計學意義（P值均＜0.05）；BMI水平及甲狀腺功能指標T3在兩組間比較也有統計學意義（P值均＜0.05）（表3）。

2.3 Logistic回歸分析UDCA應答欠佳組的獨立危險因素 將表3中P＜0.05的指標進行多元Logistic回歸分析，結果顯示基線RDW（OR=1.157，P=0.015）、UDCA治療1個月后的ALP（OR=1.012，P=0.002）可作為UDCA應答欠佳的獨立危險因素（表4）。

表4 PBC患者UDCA應答欠佳的影響因素分析Table 4 Analysis of factors associated with poor UDCA response in patients with PBC

2.4 ROC曲線確定基線RDW以及UDCA治療1個月后ALP的最佳臨界值 將相關指標進行ROC曲線分析（圖1，表5），結果顯示能夠較好的預測UDCA治療1年后應答欠佳的指標包括基線TBil、DBil、RDW以及UDCA治療1個月后ALP，其中基線RDW的最佳臨界值為47 fL（正常參考值上限），UDCA治療1個月后的ALP的最佳臨界值為286 U/L（2.2倍正常值上限）。

圖1 相關指標預測 PBC患者UDCA治療應答欠佳的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PBC patient-related indicators predicting poor response to UDCA therapy

表5 相關指標預測UDCA治療1年后應答欠佳的AUC值Table 5 PBC patient-related indicators predict AUC for poor response after 1 year of UDCA therapy

2.5 不同組別基線特征及UDCA應答率的差異 將患者分為基線RDW＜正常值上限組及≥正常值上限組，分析發現基線RDW≥正常值上限組患者UDCA應答率更低（64.8%vs 31.5%，χ2=13.878，P＜0.001）。再將患者分為UDCA治療1個月后ALP＜2.2倍正常值上限組及≥2.2倍正常值上限組，發現UDCA治療1個月后ALP≥2.2倍正常值上限組的患者UDCA應答率更低（57.4%vs 19.2%，χ2=19.828，P＜0.001）。最后將患者分為基線RDW≥正常值上限且UDCA治療1個月后ALP≥2.2倍正常值上限組和基線RDW＜正常值上限或UDCA治療1個月后ALP＜2.2倍正常值上限組，分析顯示基線的低密度脂蛋白、T3、Alb、ALP、GGT、TC、APOB、Hb、Neu、PCV在兩組中比較差異均存在統計學意義（P值均＜0.05），同時基線RDW≥正常值上限且UDCA治療1個月后ALP≥2.2倍正常值上限組患者UDCA應答率更低（42.6%vs 8.2%，χ2=20.813，P＜0.001）。

3 討論

UDCA為PBC治療的首選藥物［7］，關于UDCA治療后應答情況存在多個判斷標準，如巴黎-Ⅰ、巴黎-Ⅱ、巴塞羅那、多倫多、UK-PBC以及GLOBE等，目前仍沒有確切證據表明哪種標準最為準確［8］，且這些應答標準存在一個缺點，它們僅在一定治療期（多倫多標準長達2年）后評估應答，而在此期間有相當一部分患者病情可能迅速進展［9］。并且基于不同判斷模型的UDCA應答率也存在較大差異，一項來自美國的研究［10］比較了巴黎-Ⅰ、巴黎-Ⅱ、巴塞羅那、多倫多、鹿特丹和梅奧標準，結果顯示應答不佳的比例分別為27%、45%、17%、28%、29%、24%。由于缺乏UDCA治療反應終點的全球標準，導致二線治療研究的異質性［11］及其在臨床實踐中的應用存在差異。因此，找出準確且能早期預測UDCA應答情況的指標成為目前臨床研究重點。

既往已有報道基線RDW與應答情況相關［12］，而Lou等的研究還顯示RDW與肝硬化嚴重程度及預后直接相關［13］，一種可能的解釋是PBC肝硬化患者血液和肝臟中某些炎癥因子如：IFN-γ、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12和IL-15的水平較高［14］，這些炎癥因子可能抑制紅細胞成熟，并加速較新的、較大的網織紅細胞進入外周循環，從而導致RDW增加［15］。但需要注意的是RDW值受多種因素影響，如營養不良、骨髓抑制、鐵或維生素B12缺乏等，這些因素降低了RDW作為判斷應答指標的特異性［16］，所以需要聯合其他指標進行共同預測，本研究則是聯合UDCA治療1個月后ALP水平來預測UDCA的應答情況。

目前生物化學指標作為UDCA不完全應答的危險因素研究較多，其中基線ALT、AST、GGT、Alb、TBil水平升高是報道最多的指標［17］，而對ALP的關注相對較少。自梅奧診所的Angulo等［18］率先報告了ALP的變化可預測UDCA應答情況，Parés等［19］也證實了ALP對PBC患者預后的重要性。研究表明對UDCA的大多數生化應答發生在治療開始的12個月內［5］。就ALP而言，2年后ALP恢復完全正常的PBC患者在前3個月內ALP大多會出現明顯的降低［20］。所以目前越來越多的學者研究早期的生化指標用來預測UDCA的應答情況，如Carbone等［21］認為UDCA應答的最強預測因子是基線ALP水平，基線值越高則應答概率急劇下降；Zhang等［22］認為6個月的生化結果評估可能具有類似的預測性能；Murillo等［23］研究表明UDCA治療6個月后ALP＞1.9倍正常值上限組的PBC患者UDCA應答率顯著低于＜1.9倍正常值上限組。目前關于應用UDCA治療1月后ALP水平預測UDCA應答情況的報道較少，2023年Yang等［24］證實了UDCA治療后1個月的生化指標也可以有效預測UDCA的應答情況，本文則是聯合了基線RDW水平來預測PBC患者UDCA的應答情況。其他血清指標如基線溶酶體相關膜蛋白2（LAMP-2）、細胞角蛋白-18片段（M65）、成纖維細胞生長因子19（FGF19）、miR-299-5P82和分型趨化因子（CX3CL1）水平升高也被報道為UDCA不完全應答的可能預測因素［25］。

但本研究也存在一定缺陷，樣本量過少且未對UDCA治療后1個月后的其他生化指標進行研究，未來將繼續擴大樣本量，搜集多個醫療中心的PBC患者數據，同時搜集UDCA治療3個月及6個月后相關生化數據，找出更多應答相關的獨立危險因素，希望能夠建立準確的早期預測模型并加以驗證。

倫理學聲明：本研究方案于2023年9月30日經由江蘇大學附屬人民醫院倫理委員會審批，批號：K-20230124-W。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王楠、張鵬飛負責課題設計，資料分析，撰寫論文；卞石惠、仲威參與收集數據，修改論文；胡蓉、譚友文負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。