失代償期乙型肝炎肝硬化并發肝性腦病患者30天內死亡影響因素分析

黃云義， 時克， 王憲波

1 南陽市中心醫院中醫科， 河南 南陽 473000

2 北京地壇醫院中西醫結合中心， 北京 100015

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化失代償期的嚴重并發癥之一，主要表現為一系列輕重程度不同的神經精神異常［1］。近年來研究［2］顯示，在住院患者中，30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的經頸靜脈肝內門體分流術后的患者發生過HE。肝硬化HE患者1年內病死率在64%～85%［3-4］。HE不僅與患者生存率降低相關，也是跌倒、意外事故及頻繁住院的常見原因［5-6］。因此，探究肝硬化并發HE患者臨床特征及預后相關的影響因素，對評估病情、早期干預以及改善患者生活質量具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取北京地壇醫院2008年1月—2018年4月住院診斷為乙型肝炎肝硬化并發HE的患者。通過電話及電子隨訪系統獲得患者自入院之日起30天內的結局，根據隨訪結局分為生存組和死亡組。

1.2 診斷標準 乙型肝炎肝硬化：內鏡下食管靜脈曲張，排除非肝硬化門靜脈高壓；或滿足以下3個條件中的2個：超聲、CT或MRI顯示肝硬化；PLT＜100×109/L，無其他原因；血清Alb＜35.0 g/L，或國際標準化比值（INR）＞1.3，或凝血酶原時間延長＞3 s［7］。HE的診斷依據2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》［8］。

1.3 納入與排除標準 納入標準：（1）乙型肝炎肝硬化并發HE患者；（2）年齡＞18歲；（3）基線數據齊全；（4）隨訪滿30天。排除標準：（1）合并肝癌或其他部位惡性腫瘤；（2）肝移植后或擬行肝移植術患者；（3）排除其他導致神經精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經系統疾病（如顱內出血、顱內感染及顱內占位）、精神疾病等。

1.4 數據收集及結局指標 收集患者的年齡、性別、既往史、血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、腹部影像學資料，并計算MELD評分；記錄患者30天內生存情況。MELD評分計算公式：3.8×ln［膽紅素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Cox回歸分析乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天內預后的影響因素。使用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）評價結局指標的預后評估性能，使用X-tile軟件判定最佳cut-off值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入乙型肝炎肝硬化并發HE患者616例，其中男485例，女131例；年齡23～82歲，中位年齡52歲；30天內死亡128例（20.78%），其中男96例，女32例，中位年齡54歲，中位生存時間10天。兩組患者的年齡、是否合并自發性腹膜炎（SBP）、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、INR、鈉（Na+）、肌酐、MELD評分差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 生存組與死亡組患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients in the survival and death groups

2.2 乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天預后影響因素Cox單因素回歸分析顯示，年齡、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒細胞計數（NE）、Na+、NLR、Hb、INR、肌酐、NH3、MELD評分是乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天預后的影響因素（P＜0.05）。將單因素分析有意義指標納入Cox多因素回歸分析發現，年齡（HR=1.029，P＜0.001）、NLR（HR=1.036，P=0.001）、MELD評分（HR=1.118，P＜0.001）是乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天死亡的獨立危險因素（表2）。

表2 患者30天內預后影響因素的Cox回歸分析Table 2 Cox regression analysis of prognostic factors within 30 days

年齡、NLR、MELD評分預測乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天預后的AUC分別為0.562（95%CI：0.505～0.619，P=0.03）、0.710（95%CI：0.662～0.759，P＜0.001）、0.819（95%CI：0.774～0.864，P＜0.001）（圖1）。

圖1 年齡、NLR、MELD評分預測30天預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of age，NLR and MELD score

2.3 MELD評分及NLR與30天內預后的關系 X-tile軟件分析結果顯示，MELD評分、NLR的最佳界值（cut-off值）分別為20和4。根據cut-off值將MELD評分、NLR轉化為分類變量：MELD評分≥20分與MELD評分＜20分、NLR≥4與NLR＜4。根據患者30天內的預后情況繪制散點圖（圖2），結果顯示，30天內死亡患者主要為MELD評分≥20分且NLR≥4，死亡患者占比62.5%（80/128），30天內病死率為57.1%（80/140）；MELD評分＜20分且NLR＜4患者30天內的病死率最低（3.9%，9/232）。

圖2 MELD評分及NLR散點圖Figure 2 MELD scores and NLR scatter plot

3 討論

HE是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征［8］，不僅影響肝硬化患者的死亡率、跌倒事件與交通事故的發生率，也是肝硬化患者住院和再住院的獨立危險因素［5-6］。研究［9］顯示，HE發生后，神經損傷持續存在，患者再次發生HE的風險升高。因此，對高危HE患者進行早期評估是提高生存時間、改善預后及保障醫療資源合理分配的重要措施。

本研究發現，年齡、MELD評分及NLR是乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天內死亡的獨立危險因素。其中，MELD評分包含肌酐、INR、TBil三個客觀變量。研究［10］報道MELD評分可用于預測HE的早期復發，但并未明確MELD評分的界值。本研究發現，MELD評分≥20分時，乙型肝炎肝硬化并發HE患者30天內的死亡風險顯著增加。一項關于SBP患者預后的研究［11］發現，MELD評分≥21分時，肝硬化合并SBP患者30天內的死亡風險增加，這與本研究MELD評分的界值基本一致。另外，本研究中MELD評分單獨預測乙型肝炎肝硬化合并HE患者30天死亡的AUC為0.818，表明其對乙型肝炎肝硬化并發HE患者的短期生存的預測價值良好。

研究［12］表明，NLR可作為感染、敗血癥、中風、心血管疾病及癌癥患者預后不良的預測因子。本課題組的另一項研究［13］發現，肝硬化HE患者不同水平NLR與30天死亡密切相關，且NLR升高是肝硬化HE患者30天預后的獨立危險因素。這一結論在本研究中再次證實。本研究中，死亡組患者WBC、NE、NLR水平較生存組明顯升高。MELD評分與NLR是本研究中的兩個關鍵指標，分層分析顯示，MELD評分≥20分且NLR≥4時，HE患者30天內的病死率較高，可達到57.1%；當MELD評分＜20分且NLR＜4時患者30天內的病死率僅為3.9%。因此，上述指標有助于臨床篩選高危患者，及時采取積極措施進行治療。

綜上，年齡、MELD評分及NLR是乙型肝炎肝硬化并發HE患者短期預后的獨立影響因素，MELD評分≥20分、NLR≥4的患者30天內的死亡風險顯著升高。

倫理學聲明：本研究于2021年3月10日經北京地壇醫院倫理委員會批準，批號：京地倫研字（2021）第（002）-01號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：黃云義負責收集資料，撰寫論文；時克負責修改論文；王憲波負責課題設計，指導監督。