以肝硬化為主要表現的紅細胞生成性原卟啉病1例報告

吳振東， 周國強， 向燕， 王先令， 蘇劍東， 劉思純

東莞松山湖東華醫院消化內科， 廣東 東莞 523808

1 病例資料

患者男性，38歲，已婚。于2022年10月30日因“日照后皮膚燒灼感30余年，黃疸、腹痛1周”入院。患者訴自兒童時期起日照數分鐘后雙手、面部皮膚出現燒灼感，可出現紅斑、丘疹、結痂，浸泡冷水可緩解皮損疼痛感，避免日照數日后皮損可消退，曾多次于外院皮膚科就診，未明確病因。患者2022年10月因“牙痛”服用“阿莫西林、布洛芬”后出現尿黃，再次出現日照后面部、雙手燒灼感，數天后皮膚燒灼感好轉，逐漸出現紅斑、丘疹、結痂，入院前1周出現皮膚、鞏膜黃染，伴有持續性重度腹痛、頑固性便秘、入睡困難，2022年10月29日外院查TBil 429.00 μmol/L，DBil 280.00 μmol/L，ALT 149.00 U/L，AST 161.00 U/L，GGT 465.00 U/L，ALP 419.00 U/L。否認傳染病史，偶有少量飲酒，配偶身體健康，育有1子，家族中無類似病史。

BMI 21.00 kg/m2，神志清楚，計算力、定向力正常，面色晦暗，皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，無淤點淤斑，雙側手背可見多發紅斑、丘疹，部分丘疹破潰結痂（圖1、2）。心肺未見異常。腹部稍膨隆，腹軟，上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，叩診鼓音，移動性濁音陰性，腸鳴音減弱，2次/min。神經查體未見異常。

圖1 手部皮膚（急性期）Figure 1 Hand skin （acute stage）

圖2 手部皮膚（緩解期）Figure 2 Hand skin （remission）

血常規：WBC 5.56×109/L、Hb 104 g/L、PLT 30×109/L。凝血功能：PTA 78.9%，INR 1.10。肝功能：TBil 379.20 μmol/L，DBil 341.06 μmol/L，Alb 37.00 g/L，ALT 113.10 U/L，AST 157.20 U/L，ALP 355.70 U/L，GGT 410.60 U/L，血清總膽汁酸256.00 μmol/L。鐵代謝：血清鐵蛋白86 ng/mL，血清鐵9.77 μmol/L，總鐵結合力34.97 μmol/L，未飽和鐵結合力25.20 μmol/L。血脂代謝：LDL-C 3.05 mmol/L，TG 2.67 mmol/L。HAV IgM抗體、HBsAg、HCV抗體、HEV IgM抗體均陰性。EBV熒光定量、CMV熒光定量均＜500 拷貝/mL。自身免疫性肝病抗體譜（抗線粒體抗體M2、抗肝細胞胞漿Ⅰ型抗體、抗可溶性肝抗原抗體、抗pg210抗體、抗sp100抗體、抗肝腎微粒體抗體）、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體未見異常。血鉛、銅藍蛋白、IgG4未見異常。上腹部CT平掃+增強示：肝硬化、脾大、門靜脈高壓并側支循環形成，急性膽囊炎可能，少量積液。

入院后結合患者病史、查體、輔助檢查，排除病毒性、自身免疫性、酒精性等常見肝硬化病因，并排除血色病、肝豆狀核變性、肝血管性疾病等少見肝臟疾病，患者發病前有服藥史但不能解釋肝硬化病因；患者長期有非起泡性皮膚光敏性，存在嚴重腹痛、頑固性便秘，排除腸梗阻引起，綜上考慮患者為遺傳代謝性肝病卟啉病。治療上予以避光、臥床休息、止痛、通便、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、苷草酸單氨半胱氨酸、熊去氧膽酸、碳水化合物負荷（口服或靜脈輸注葡萄糖300～400 g/d）等治療，但患者腹痛、便秘未見緩解。2022年11月3日復查肝功能：TBil 439.40 μmol/L，DBil 408.90 μmol/L，Alb 28.50 g/L，ALT 68.30 U/L，AST 87.50 U/L，ALP 320.00 U/L，GGT 235.00 U/L，建議行肝穿刺活檢，患者拒絕，考慮患者病情危重，轉至中山大學附屬第三醫院治療，外送基因檢測，結果提示亞鐵螯合酶（ferroche latase，FECH）基因存在2個雜合突變：c.1078-1G＞T（splicing）染色體位置chr18：55218607，c.951A＞T（p.Glu317Asp）染色體位置chr18：55221618，疾病表型為紅細胞生成性原卟啉病（erythropoietic protoporphyria，EPP），遺傳方式為常染色體隱性遺傳。確診為EPP，予以對癥治療未見好轉，建議行肝移植治療，患者拒絕并出院。2022年12月1日至中南大學湘雅醫院就診，予以對癥處理，建議患者肝移植治療，患者仍然拒絕，并行血漿置換治療1次，癥狀未見好轉后出院。出院后口服中藥及丁二磺酸腺苷氮蛋酸腸溶片等，規律復查肝功能（表1），患者腹痛、便秘、黃疸等癥狀逐漸好轉。

表1 患者肝功能指標Table 1 Liver function indicators in patients

2 討論

卟啉病是血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細胞損傷而引起的一類遺傳代謝性疾病［1］。根據酶的缺陷可分為8種類型：X連鎖原卟啉病、ALA脫水酶卟啉病、急性間歇性卟啉病、先天性紅細胞生成性卟啉病、家族性/散發性遲發性皮膚卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病及EPP。按照臨床表現可分為急性神經內臟卟啉病、慢性起泡性皮膚卟啉病和急性非起泡性皮膚卟啉病。EPP屬于急性非起泡性皮膚卟啉病，主要表現日照后數分鐘內出現皮膚燒灼感和顯著疼痛，在世界范圍內其患病率為（5～13.3）/100萬［2］，不足5%的病例合并原卟啉性肝病［3］，本文以急性腹痛及肝病為主要表現的病例極其罕見。

EPP是一種罕見遺傳代謝性疾病，在FECH亞效等位基因突變IVS3-48T＞C被發現之前，EPP被認為是FECH基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病。FECH基因可編碼血紅素生物合成途徑最后一個酶，即亞鐵螯合酶（ferrochelatase，FECH）；而亞效等位基因突變IVS3-48T＞C可引起異常剪接位點的應用增多，生成更易降解的mRNA，導致FECH減少，即FECH雙等位基因功能喪失性突變，導致FECH活性降低到正常值的30%以下，引起原卟啉過度蓄積［4-5］。由于致病條件為雙等位基因功能喪失性突變，因此EPP是一種常染色體隱性遺傳疾病［6-7］。IVS3-48T＞C基因突變在白種人群的發生率約為10%，在黃種人群更常見。一項日本的流行病學調查［8］提示在日本人群中IVS3-48T＞C基因突變發生率約為45%。基于遺傳學分析，建議患者直系親屬行基因檢測，因患者親屬目前無類似表現及費用問題，并未行基因檢測，但患者育有1子，6個月齡，EPP常于兒童時期發病，該嬰兒有50%概率遺傳父親的重度表型FECH突變基因，是否會發病取決于母親是否攜帶亞效等位基因突變IVS3-48T＞C，該等位基因突變在中國人群中較常見，因此盡早對其兒子及妻子行基因檢測有利于早期診斷及干預，改善預后。

原卟啉是一種光敏性物質，吸收光能后呈一種激活狀態，產生大量氧自由基，通過蛋白、脂質、DNA過氧化作用導致組織損傷［9-10］，原卟啉大量存在血漿、紅細胞內，由于其疏水性，在皮膚脂質層大量蓄積，通過氧化作用引起血管內皮、皮膚組織損傷。肝臟是原卟啉唯一的排泄器官，原卟啉在肝臟大量蓄積可引起肝細胞及膽管細胞損傷，導致原卟啉排出減少，發生原卟啉性肝病［11］。原卟啉損傷也見于神經系統，機制尚不明確，可能是血紅素生物合成途徑的中間產物或其衍生物具有神經毒性［12］。

由于對EPP的認識較少，臨床上常導致誤診及延誤治療。美國一項納入129例患者的研究發現，從出現癥狀到最終診斷為EPP的平均延后時間是13年［12］。本病例被誤診及延誤治療30余年，因此有必要提高對EPP臨床癥狀的認識。結合其發病機制，EPP的臨床癥狀主要為：（1）急性非起泡性皮膚光敏反應。表現為皮膚日照數分鐘后出現燒灼感、針刺感，癥狀持續數小時至數天，避免日照后可緩解，長時間照射可出現丘疹、紅斑并伴有破潰結痂，較少出現皰疹、疤痕［1］。首次出現皮膚光敏反應常于兒童時期，一項研究中76%的患者于4歲以前發病［13］。（2）肝功能損傷。EPP發生肝病較少見，原卟啉性肝病是一種膽汁淤積性肝病，表現為轉氨酶升高、肝硬化，嚴重時可導致肝衰竭［11］。（3）神經內臟功能障礙。表現為中樞、周圍、自主神經系統異常引起的綜合癥狀。可表現為急性腹痛、腹脹、便秘、惡心、嘔吐、腸梗阻、感覺異常、乏力、失眠、焦慮、瞻望、癲癇等。顯著的神經內臟癥狀稱為急性發作。原卟啉病發生急性發作及肝病常有誘因，如藥物、飲酒、吸煙、饑餓、應激等。EPP還有膽石癥、維生素D缺乏、骨質疏松、貧血等臨床表現。

根據臨床表現，結合家族史、實驗室檢查、血液/尿液/糞便中的卟啉物質增加和基因分析結果，可明確診斷。須注意的是EPP等原卟啉病，總紅細胞原卟啉及不含金屬紅細胞原卟啉升高，因原卟啉不經腎臟排泄，尿液卟啉水平正常，經過日曬后尿液不呈棕紅色。皮膚活檢有助于與其他皮膚病鑒別，肝活檢可確診原卟啉性肝病，原卟啉在肝臟沉積的典型表現是偏光顯微鏡可見特征性的雙折射“馬耳他十字”。EPP是急性非起泡性皮膚卟啉病，需要與其他光敏性皮膚病鑒別，如日光性皮炎、夏季皮炎、多形性日光疹等［1］。

EPP的管理主要包括：基礎防治、急性發作及肝病的防治。基礎防治包括：避免日照，需外出活動時建議使用物理防曬及化學防曬，如穿戴防曬衣帽、外涂防曬霜，盡量在避光區域。有研究［14-15］認為，阿法諾肽、β-胡蘿卜素可增加患者對光照的耐受性，二者被批準用于皮膚卟啉病的治療。另一項小樣本研究［16］發現，西咪替丁可降低患者光敏性，15例患者完成隨訪，其中11例患者在治療期間光敏性下降。發生皮膚卟啉病時冰敷及止痛藥可緩解疼痛癥狀。由于缺乏光照，EPP患者常缺乏維生素D，需監測及補充維生素D。急性發作及嚴重肝病的發生常有誘因，應避免饑餓、吸煙、飲酒、應激，避免服用損傷肝臟藥物。急性發作時，予以對癥支持治療，靜脈輸注氯高鐵血紅素、碳水化合物負荷治療可緩解癥狀［1］。肝功能異常需排除合并其他致病因素，去除可逆因素，予以護肝對癥處理，嚴重的肝損傷的治療包括：靜脈輸注氯高鐵血紅素、血漿置換、熊去氧膽酸，若上述手段仍無法緩解肝功能損傷可考慮肝移植。造血干細胞移植是唯一可治愈EPP并預防肝病復發的手段。

EPP是一種非致命性光敏性疾病，疾病癥狀多種多樣，通過本病例的學習，有助于提升臨床醫師的診療經驗，充分認識EPP可表現為皮膚光敏性、腹痛、貧血、肝功能損傷等多種形式，爭取早期診斷及進行規范的治療，改善患者預后。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：吳振東負責課題設計，收集數據，資料分析，撰寫論文，修改論文；周國強、向燕、王先令參與收集數據，資料分析，修改論文；劉思純、蘇劍東負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。