前庭電刺激治療帕金森病中軸癥狀的研究進展

馬鑫宇,尤紅,張敏,文明明,張展

帕金森病(Parkinso’s disease,PD)是一種以中腦黑質多巴胺能神經元變性壞死為主、多系統受累的慢性進展性神經病,現階段的治療手段均無法將其治愈,一旦患病需終身服藥[1]。近幾年PD患病率呈上升趨勢,預計2030年我國患病人數將達到近500萬人,約占全球患病人數的一半[2]。PD除靜止性震顫、運動遲緩、肌強直三大核心運動癥狀外,隨病程進展中晚期PD可出現所謂的“中軸癥狀”,廣義的中軸癥狀包括語言、步態、姿勢、平衡障礙及某些精神癥狀,現通常僅將中軸癥狀定義為“姿勢不穩和步態障礙”[3]。中軸癥狀可造成PD患者跌倒甚至不同程度的殘疾,嚴重增加患者及照料者的負擔。然而,其治療手段卻十分匱乏,目前推薦用于PD的治療藥物和腦深部電刺激術(deep brain stimulation,DBS)對中軸癥狀的治療效果均存在爭議,且需考慮耐藥、創傷性、治療費用、并發癥等相關問題。探尋安全、有效的替代療法一直是PD研究者所追求的目標。近年來,重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)、經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)等無創腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)技術廣泛用于PD康復治療,并在中晚期PD步態與平衡障礙的治療中得到了相關指南推薦[4]。前庭電刺激(galvanic vestibular stimulation,GVS)是在tDCS基礎上開發出的一種安全、無創、廉價的NIBS技術,近10余年以來被用于PD的功能康復,尤其用于改善PD中軸癥狀。本文就GVS在治療PD中軸癥狀中可能的作用機制、應用效果與目前確定的局限性作一綜述。

1 GVS概述

1.1 GVS的發展 1874年,Josef Breuer對鳥類的單個半規管進行電刺激后引起了不同方式的頭部運動,他將此結果歸因于前庭系統的電偶效應[5]。自那時起,GVS被用于人類及動物前庭系統的研究已有150年的歷史。GVS先前主要用于前庭神經炎、Ménière病、雙側前庭功能低下等周圍性前庭疾病的診治,近年來也被用于PD、腦卒中、脊髓損傷等中樞神經系統疾病的康復治療[6]。2005年,Yamamoto等[7]首次報道了GVS對PD患者軀干活動及自主神經功能的影響,GVS用于PD康復的研究自此拉開序幕。

1.2 GVS的基本原理與刺激參數 GVS構成十分精簡,僅包括放置在體表的2～4個Ag-AgCl表面電極以及一個供電裝置和一個刺激器。GVS通過電極向前庭毛細胞及前庭傳入神經施加低電流,以改善患者靜態平衡及動態行走的穩定性[8]。GVS對身體空間位置的刺激效應主要取決于各種刺激參數,其參數包括波形、電極配置、電流強度及頻率等,各項參數在PD應用中尚無統一標準,重要參數研究結果如下:①刺激波形:GVS刺激波形包括恒定(constant,DC)、脈沖序列(pulse train,PT)、正弦(sinusoid,AC)、多正弦(multisine,mS)和隨機噪聲(random noise,RN)形式,在PD研究中應用最多的是RN-GVS[9]。由于“隨機共振”效應表明,大腦更易察覺亞閾值感覺信號與噪聲信號組成的疊加信號,故RN-GVS常采用亞閾值(閾下)刺激外加一個高斯白噪聲或粉紅噪聲信號[10]。②電極配置:GVS電極配置的方式包括雙耳雙級、單側單級、雙耳單級與四級配置,其中放置在雙側乳突上的“雙耳雙級”配置最常用于PD研究[9]。③電流強度:通過分析GVS對PD患者平衡功能的影響得出,0.1～0.7mA之間的電流強度均可促進患者平衡功能恢復[11]。④刺激頻率:通常選擇0～30Hz的寬頻率對PD患者進行平衡干預,因該頻率范圍涵蓋了人類前庭系統的固有頻率[12]。

2 GVS治療PD中軸癥狀的可能作用機制

迄今為止,所有人類及動物研究均未闡明GVS用于PD治療的作用機制,可能與GVS對相關腦功能區域、神經遞質、腦電振蕩模式的調節作用有關,現對可能涉及的作用機制闡述如下。

2.1 GVS可調節部分腦功能區域 GVS對體表施加的微弱電流在激活半規管、耳石器和鄰近的前庭傳入神經后[13],前庭刺激信號可通過腦干前庭神經核與小腦、大腦皮層、丘腦、脊髓等多個部位組成的神經通路將信息傳遞至更高級別的神經中樞,產生與眼球運動、姿勢調節等有關的適應性反應。GVS對前庭-大腦皮層通路影響的研究自20世紀末就已開始,利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)陸續發現GVS可激活頂葉-島葉前庭皮層(the parieto insular vestibular cortex,PIVC)、顳-頂葉連接(temporo-parietal junction,TPJ) 等參與多感覺輸入以及前庭信息處理的腦功能區域[14-15]。前庭-束旁核-紋狀體通路也是參與運動控制的一條重要神經通路,動物實驗證明電刺激外周前庭器官后大鼠前庭小細胞內側核、束旁核區、紋狀體區代表神經元活性水平的C-fos蛋白表達明顯增多[16-17],fMRI也顯示經GVS后正常人殼核和尾狀核活動增加[18-19]。PD患者在不同感覺方式的信息整合方面存在問題,尤其無法正常利用前庭覺信息[20-21],PIVC、TPJ、紋狀體等區域在整合多感覺輸入及產生適當的運動知覺、空間定位與運動輸出方面起到至關重要的作用[9],這與姿勢平衡控制密切相關。此外,研究發現GVS還可作用于前庭-脊髓通路,通過外側前庭脊髓束影響支配下肢肌肉運動的神經元,提高正常人和雙側前庭病患者的平衡穩定性[22]。由此可知,GVS可能通過激活參與姿勢平衡控制的前庭神經通路改善PD中軸癥狀。

腳橋核(pedunculopontine tegmental nucleus,PPN)是位于中腦被蓋核和腦橋上方的一個重要神經核團,近年來已被作為DBS治療PD患者凍結步態(freezing of gait,FOG)和其他步態障礙的潛在靶點。通過fMRI技術證實,伴有FOG的PD患者紋狀體、PPN與其他區域之間存在明顯的結構性連接缺陷,RN-GVS可增加PD患者PPN與左側頂下小葉、小腦等部位的連接性[23]。半球間連接性(interhemispheric connectivity,IHC)中斷近年來被認為是中樞神經系統變性疾病的重要特征,靜息態fMRI研究發現,PD患者小腦、殼核、感覺運動皮層和緣上回的IHC均有減少,給予患者10Hz以下的RN-GVS后以上部位IHC顯著增加[24]。Liu等[25]應用fMRI研究了不同波形GVS對PD患者大腦子網絡相互作用的影響,結果顯示PD患者視覺-小腦網絡、海馬網絡、顳-島網絡、基底節網絡和額葉網絡之間的連接性均較正常人下降,經AC-GVS、mS-GVS后以上子網絡的連接性增強。由此可見,GVS可能通過促進中樞神經系統的神經重塑以改善不同腦功能區域之間的連接來實現對PD中軸癥狀的治療作用。

2.2 GVS可調節PD相關神經遞質 PD患者由于黑質產生并釋放入紋狀體的多巴胺顯著減少,間接減少了抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)的釋放,導致對大腦皮質運動前區的“去抑制”活動減弱,大腦皮質發動運動信號因此受到抑制,從而引起一系列運動癥狀。Samoudi等[26]對PD模型大鼠進行RN-GVS后,發現大鼠患側黑質中GABA釋放顯著增加,且運動和平衡性能也得到了改善。谷氨酸是一種興奮性神經遞質,過量的谷氨酸對中樞神經系統具有興奮毒性,其代謝產物谷氨酰胺可損傷多巴胺能神經元。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體是谷氨酸受體的重要亞型,對谷氨酸水平的調控起著關鍵作用。Kim等[27]通過動物實驗得出,GVS可下調PD模型大鼠前庭神經核中NMDA受體的表達。Stiles等[28]對正常大鼠施加PT-GVS后,發現大鼠紋狀體中絲氨酸、蘇氨酸含量顯著下降,這兩種氨基酸可通過生成中間產物調節NMDA受體,間接影響紋狀體系統中的谷氨酸水平。以上動物研究提示,GVS對PD中軸癥狀的影響可能通過調節紋狀體系統中的神經遞質而發揮作用。

2.3 GVS可調節腦電異常振蕩模式 正常人在安靜狀態下主運動皮層(primary motor cortex,M1)的局部場電位(local field potential,LFPs)活動以低頻β(10～30 Hz)振蕩為主,運動啟動時LFPs由低頻β向高頻γ(30～80 Hz)振蕩轉換,而在PD病理狀態下,M1區神經元LFPs振蕩異常增高,并在向上游核團傳導過程中逐漸增強,引起底丘腦核(subthalamic nucleus,STN)過度活躍[29]。有研究發現,在給予左旋多巴或連續高頻DBS后,PD患者STN神經元β振蕩活動顯著減弱,且減弱程度與運動癥狀的改善呈正相關[30]。Kim等[31]對10名健康受試者予以不同強度雙耳雙極RN-GVS后,發現顳區、后顳區及枕區的γ振蕩出現短暫抑制,額區β和γ振蕩延遲增加。由此推測,RN-GVS可能通過抑制基底節-皮層網絡的腦電異常振蕩模式改善PD中軸癥狀。

3 GVS在PD中軸癥狀治療中的應用

3.1 平衡功能障礙 平衡功能障礙常見于中晚期PD患者。平衡的改變將直接影響步行能力,導致患者身體搖擺增加、步行穩定性下降,增加跌倒及外傷骨折的風險。據統計60.5%的PD患者病程中至少跌倒過一次[32],而平衡功能障礙則是引起PD患者跌倒的主要危險因素。目前用于改善PD患者平衡功能的康復治療方法有常規物理治療(前庭康復訓練、太極拳、阿根廷探戈、抗阻訓練)、機器人輔助步態訓練、虛擬現實訓練、跑步機訓練等[33]。多項研究提示,GVS對PD患者平衡功能的恢復有效。Pal等[34]對20例健康受試者和5例PD患者在閉眼狀態下施加雙耳單級RN-GVS后,利用測力臺測量壓力中心(center of pressure,COP)得出5例PD患者前后側和左右側擺動軌跡長度明顯減少,以前后側擺動減少為主,而20例健康受試者治療前后COP參數無明顯變化,該研究首次得出GVS用于糾正PD患者平衡障礙有效。在隨后進行的一項雙盲試驗中,研究者對10例左旋多巴藥物“關期”的PD患者隨機進行雙耳單級RN-GVS或假刺激后,同樣利用測力臺測試了患者的平衡功能,結果不僅驗證了GVS對PD患者靜態平衡恢復的積極作用,還通過施加外部干擾得出GVS對PD患者動態平衡的恢復同樣有效[35]。在最近一項GVS用于PD平衡功能干預的研究中,Wuehr等[36]觀察了15例PD患者閉眼站立時不同刺激強度(0～0.7mA)的RN-GVS對靜態平衡的影響,結果示其中7名受試者的平衡控制能力在中等強度(0.1～0.5mA)刺激后明顯獲益,通過測量COP還發現10名受試者的治療反應遵循RN-GVS所誘導的隨機共振功能曲線。然而,Tran等[37]在同類型的研究中通過延長單次GVS刺激時間并增加試驗樣本量卻得出,RN-GVS可減小PD患者前后側擺動頻率,但不能減小前后側擺動幅度。以上RN-GVS試驗對PD患者平衡功能的干預結果雖有所差異,但總體均表現為積極效應,產生差異結果的原因可能與刺激參數不同及納入的受試人數較少有關。除此之外,Kataoka等[38]的研究對5例伴有軀干彎曲的PD患者給予了20min DC-GVS,刺激前后利用帕金森病綜合評分量表第三部分(Unified PD Rating Scale-III,UPDRS-III)評估發現其中3例患者該量表中的后拉試驗得分明顯下降,進一步說明了GVS改善PD平衡障礙的有效性。平衡的控制需感覺輸入、中樞整合、運動控制三個環節共同參與,感覺輸入涉及本體感覺、視覺及前庭覺三個系統[39]。盧健軍等[21]對早期PD患者進行動態姿勢平衡儀評估后發現患者出現平衡障礙的主要原因是前庭覺輸入異常,這為應用GVS提供了依據。目前GVS用于改善PD平衡障礙的研究結果大多令人滿意,為未來GVS在此方向的應用增添了信心。

3.2 步態障礙 PD患者隨病程進展步態異?？芍饾u加重。早期由于肌張力增高,導致關節活動度受限,使得患者步長縮短、步速減慢。中晚期運動癥狀逐漸累及雙側肢體,步行穩定性進一步降低,患者可出現慌張步態、拖曳步態甚至FOG,跌倒風險顯著增高。有研究顯示,早期PD患者FOG發生率約為10%,晚期則達到90%以上[40]。目前針對PD步態障礙的康復治療包括常規物理治療(放松訓練、關節活動度訓練、肌力訓練、姿勢訓練、平衡訓練、步態訓練)、跑步機訓練、自行車腳踏循環運動等[41]。 研究發現GVS對健康受試者的步態可產生積極影響[42-44],而對PD患者步態障礙的作用效果卻存在爭議。Khoshnam等[45]對11名PD患者在超閾值DC-GVS前后進行了步行測試評估,發現超閾值DC-GVS提高了PD患者的步速并改善了步長變異系數,提示GVS對PD患者步態具有積極影響。而另一項研究對7例伴有軀干前曲癥的PD患者在1周時間內隨機進行雙耳單極GVS和假刺激后,發現2種干預前后患者UPDRS-III步態方面的得分均無明顯變化[46]。正常的步行過程涉及骨骼、神經、肌肉系統的協同支配,是肌力、肌張力、平衡能力、感覺及空間認知等多方面功能的共同體現,故步態障礙的治療難度本身高于平衡障礙。以上2項研究所納入的研究對象疾病狀態不同,神經損傷程度不一,刺激參數與結局指標的評估方法各異,且研究數量及受試人數較少,故二者的研究結果均無法證實GVS用于PD步態障礙是否有效,不過從多項健康人步行能力在GVS中獲益的結果來看,未來GVS在PD步態障礙的治療中仍具有值得憧憬的利用價值。

3.3 姿勢畸形 PD姿勢畸形包括軀干前曲癥、頸項前屈、頸項后屈、Pisa綜合征及脊柱側凸等,是PD患者致殘的主要原因之一。軀干前曲癥是PD患者面臨的主要姿勢問題,被定義為嚴重的(最小45°)前彎姿勢[47]。2014年華西醫院報道的一項臨床調查顯示,中國PD患者合并軀干前曲癥的患病率為6.5%[48]。石膏胸衣、低腰負重式背包、胸-骨盆前牽引矯形器、常規物理治療(本體感覺和觸覺刺激、拉伸訓練、胸腰段椎旁肌肉運動)等康復治療手段目前已被用于治療軀干前曲癥[49]。GVS對軀干前曲癥等PD姿勢畸形的治療證據偏少。上一部分提到的Okada[46]團隊對7例伴有軀干前曲癥的PD患者在1周時間內隨機進行GVS和假刺激后,發現2種干預均可減小患者睜、閉眼情況下的前彎角度,且經GVS后患者閉眼狀態下的變化量明顯大于假刺激。同時,該研究還發現GVS改善PD患者前彎姿勢的程度與患病時間、病情嚴重程度和姿勢畸形程度均無明顯相關性,提示GVS改善PD患者前彎姿勢有效且改善效果可能不受病程的影響。該團隊后續還研究了GVS對不同PD姿勢畸形的作用[38],但效果不明顯,該試驗中5例伴有不同類型軀干彎曲的PD患者在進行單次DC-GVS后,其中3例患者平均前彎或側彎角度僅輕度減小,另外2例患者軀干彎曲則無明顯變化。PD患者畸形姿勢的形成可能與肌肉僵直、軸性肌張力障礙、肌肉病變引起肌力減弱等多種因素有關[47],這解釋了為何GVS對PD姿勢畸形的療效總體欠佳。不過從Okada等[46]的研究中得知,假刺激也可改善PD患者前彎姿勢,由此推測GVS對PD畸形姿勢的改善還可能通過誘導患者的學習效應而發揮作用,這為GVS用于姿勢畸形的恢復增添了期待。目前僅有GVS針對軀干前曲癥的專項研究,未來可考慮應用于其他姿勢畸形。PD中軸癥狀所表現出的平衡、步態及姿勢障礙三者之間既各自獨立又在一定程度上相互影響,如姿勢畸形可造成平衡障礙,軀干前屈可引發FOG,雙側步態不對稱也可影響動態平衡的穩定性等[50],不少患者合并2種或2種類型以上的中軸癥狀。未來研究可考慮在治療前后同時觀察各類型中軸癥狀的評價指標,或將納入對象按癥狀類型進行分組研究,以減少合并癥狀對單一癥狀治療效果的影響。

4 小結

GVS在平衡功能障礙、步態障礙、姿勢畸形幾類PD中軸癥狀的治療方面均顯示出一定的療效,以治療平衡功能障礙的研究居多。目前,GVS在PD康復治療中仍屬于一種新興技術,其功能還處于研究階段,尚不能作為推薦治療方式應用于臨床[9]?，F階段GVS研究仍存在以下問題:①GVS用于治療PD中軸癥狀的研究數量偏少,樣本量偏小(研究對象均不超過30人),且作用效果多為即時效應,普遍缺乏隨訪結果,無法確定該治療效果的持續時間。②現有的報道均缺乏GVS與其他康復治療方法的對比,其改善效果的強弱有待進一步研究。③GVS用于PD中軸癥狀治療的作用機制尚未明確,各種機制之間的相互作用值得進一步探索。④GVS的作用效果與刺激參數相關,但每個參數或這些參數的組合對結果的影響仍缺乏更深入的研究。盡管如此,作為一種低成本、安全、無創、易操作的治療手段, GVS在PD康復治療的研究中仍是一個充滿希望的領域。未來還需通過大樣本、高質量隨機對照試驗優化GVS刺激參數、比較GVS與其他治療方式的優劣性,進一步證實GVS對 PD中軸癥狀的治療效果,并通過相關相關動物實驗、電生理及影像學研究進一步探索其作用機制,以爭取實現該技術的臨床推廣。