吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脫洗護(hù)產(chǎn)品中的應(yīng)用

魏秀麗 呂 飛（并列第一作者） 馬業(yè)萍 楊 倩

1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京，100160；

2.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局，北京，100088

1 概述

隨著社會(huì)的快速發(fā)展，由于作息不規(guī)律、生活工作壓力增大、不良飲食習(xí)慣、環(huán)境污染等因素導(dǎo)致脫發(fā)人群比例不斷上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有超過(guò)2.5億人飽受脫發(fā)困擾，且脫發(fā)群體呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，30歲前脫發(fā)的比例已經(jīng)高達(dá)84%。其中，雄激素源性脫發(fā)是臨床上最為常見(jiàn)的病理性脫發(fā)，約占脫發(fā)病例的90%。雄激素源性脫發(fā)的一般表現(xiàn)為從前額兩側(cè)開(kāi)始頭發(fā)纖細(xì)稀疏，并逐漸向頭頂延伸，或者直接從頭頂開(kāi)始發(fā)病。頭發(fā)是個(gè)人形象的重要體現(xiàn)，安全有效的防脫洗護(hù)產(chǎn)品擁有巨大的市場(chǎng)潛力。

米諾地爾是我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)認(rèn)證的治療脫發(fā)的外用藥物（圖1）。目前研究者尚未明確米諾地爾治療雄激素脫發(fā)的機(jī)制，一般認(rèn)為其可以抑制雄激素受體功能并降低其蛋白的表達(dá)水平，刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)周期，作為鉀離子通道開(kāi)放劑，拮抗鈣離子對(duì)毛囊的抑制作用，避免毛囊萎縮，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。雖然臨床療效較好，但是米諾地爾是一種極難溶于水的物質(zhì)，只能用于藥品中，并且在治療過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生刺激性皮炎、輕度紅斑、瘙癢、非特異性過(guò)敏反應(yīng)、肥胖、抑郁等不可忽視的副作用。

圖1 米諾地爾（Minoxidil）

吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物（又稱“可比落”，Kopyrrol）是與抗脫發(fā)一線藥物—米諾地爾結(jié)構(gòu)類似的新型毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑（圖2），具有防止脫發(fā)、恢復(fù)毛囊活力等功效，相較于米諾地爾更安全，無(wú)副作用，目前已經(jīng)被歐洲、美國(guó)、日本批準(zhǔn)用于個(gè)人洗護(hù)產(chǎn)品，可作為化妝品原料應(yīng)用[1-2]。

圖2 可比落（Kopyrrol）

吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與米諾地爾具有類似的防脫機(jī)制，其作為鉀通道開(kāi)放劑，可以有效促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞的增殖，刺激毛囊再生發(fā)，通過(guò)擴(kuò)張血管，為發(fā)根增加營(yíng)養(yǎng)和氧氣，達(dá)到滋養(yǎng)毛囊的效果，并可通過(guò)優(yōu)化毛囊生長(zhǎng)周期，加速新發(fā)生長(zhǎng)[3]。有研究證實(shí)，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物還具有降低小鼠血清5α-還原酶、雄激素受體及二氫睪酮水平的功效，可以顯著改善小鼠背部皮膚毛囊病理變化，具有良好的防脫發(fā)效果[4]。

雖然吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物相較于米諾地爾在水溶性、安全性等方面有所提高，但如何進(jìn)一步改善其水溶性、靶向性以及提高與其他成分的協(xié)同防脫固發(fā)效果仍是目前研發(fā)的重點(diǎn)。

2 吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物水溶性和靶向性的改善

在早期專利中就有研究表明，米諾地爾的類似物—取代的二氨基嘧啶氧化物通過(guò)形成鹽，獲得了溶解性能改善的活性化合物，增加了透皮吸收，化合物作用時(shí)間也更長(zhǎng)，同時(shí)這些化合物比米諾地爾的毒性低，可以以更高的濃度使用，而沒(méi)有不希望的副作用[2]。在此基礎(chǔ)上，良好的水溶性以及對(duì)毛囊的靶向性是吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在水性化妝品中能夠獲得更廣泛應(yīng)用的前提。

KOP RES CENT公司申請(qǐng)的專利WO2014203 176A1[5]中公開(kāi)了一種適用于治療脫發(fā)和刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的水溶性毛發(fā)生長(zhǎng)鹽，所述水溶性鹽包括環(huán)狀氨基酸和毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑，其中環(huán)狀氨基酸優(yōu)選為L(zhǎng)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸，毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑為包括吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物衍生物。經(jīng)測(cè)定，所述水溶性鹽的mRNA值為5%米諾地爾溶液的mRNA值的2倍以上（mRNA值越大，制劑在毛發(fā)生長(zhǎng)中的效果越好）。在市場(chǎng)上，日本藥妝品牌三蛋丸的“三蛋丸可比落維B5賦活洗發(fā)水”，即采用了該專利中公開(kāi)的技術(shù)。

華中科技大學(xué)的授權(quán)專利CN109528725B[6]中公開(kāi)了一種含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的納米組合物，將新型的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與其他活性劑通過(guò)剪切乳化、高壓均質(zhì)等處理共同包載于同一納米組合物中。該納米組合物針對(duì)雄激素源性脫發(fā)的五個(gè)不同靶點(diǎn)即抑制5α-還原酶活性、拮抗雄激素受體表達(dá)、消炎抑菌、改善頭皮微循環(huán)、毛囊的抗氧化作用，起到復(fù)合的增效作用。該納米組合物中的防脫活性物能在毛囊中深入滲透，直達(dá)靶點(diǎn)，在毛囊中長(zhǎng)時(shí)間滯留，并能緩釋控釋，顯著提高其生物利用度，增強(qiáng)防脫洗護(hù)功效。該專利技術(shù)也已經(jīng)在Menxlab時(shí)光里“可比落慕斯洗發(fā)水”產(chǎn)品中得到應(yīng)用。

王志鵬等[7]主要研究了采用高壓均質(zhì)技術(shù)制備載有二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的共輸送納米脂質(zhì)體。納米脂質(zhì)體二氨基嘧啶氧化物的載藥量和包封率分別為22.1%和93.8%，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的載藥量和包封率分別為11.0%和94.6%。通過(guò)納米脂質(zhì)體包載后，二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物呈現(xiàn)明顯的緩釋行為，透皮性能得到明顯提升，有更好的皮膚滯留能力，能顯著加快模型小鼠毛囊和毛發(fā)生長(zhǎng)，具有良好的防脫應(yīng)用前景。郝苗苗等[8]同樣采用高壓均質(zhì)技術(shù)將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、腺苷、活性肽等制備成復(fù)合納米脂質(zhì)體，檢測(cè)結(jié)果表明，與游離活性物相比，復(fù)合納米脂質(zhì)體能夠減輕過(guò)氧化氫對(duì)毛乳頭細(xì)胞的氧化損傷，顯著減少活性氧的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞凋亡。以上專利技術(shù)通過(guò)制備納米脂質(zhì)體，提高了吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的水相容性、靶向性和緩控釋性能，使得該類產(chǎn)品在防脫發(fā)產(chǎn)品中具有更好的應(yīng)用前景。

3 吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與其他組分的復(fù)配

3.1 與二氨基嘧啶氧化物復(fù)配

最常與吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物組合應(yīng)用的是同為米諾地爾類似物的二氨基嘧啶氧化物。專利申請(qǐng)WO2007/101357A2[9]中公開(kāi)了當(dāng)吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與二氨基嘧啶氧化物組合時(shí)，高效地促進(jìn)了毛發(fā)生長(zhǎng)，比僅單獨(dú)使用二氨基嘧啶氧化物或米諾地爾的效果要強(qiáng)烈得多，開(kāi)啟了兩者組合應(yīng)用的篇章。陳艷欣等[4]通過(guò)制備小鼠雄激素脫發(fā)模型，綜合評(píng)價(jià)了吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、二氨基嘧啶氧化物及其組合物的防脫作用，結(jié)果也同樣表明，兩者組合物防脫效果優(yōu)于兩種物質(zhì)單獨(dú)存在的情況，低劑量0.02（w/%）吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物＋0.02（w/%）二氨基嘧啶氧化物的組合對(duì)改善毛囊生長(zhǎng)狀況已有明顯作用。

洋妝源（上海）網(wǎng)絡(luò)科技有限公司的專利申請(qǐng)CN112545913A[10]，以納米級(jí)二氨基嘧啶氧化物和納米級(jí)吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物作為納米防脫活性成分，同時(shí)添加了溫和清潔成分、控油成分。在對(duì)洗發(fā)水和頭皮進(jìn)行揉搓清潔的過(guò)程中，溫和清潔成分可以溫和且有效地移除頭皮和毛囊深處的油脂。緊接著，頭皮和毛囊被清潔干凈之后，納米級(jí)防脫活性成分便可以吸附并滲透入頭皮和毛囊深處，從而最大限度地發(fā)揮防脫的功效。同時(shí)，由于配方添加了控油成分，可以有效地抑制頭皮油脂分泌，降低脫發(fā)可能性的同時(shí)不至于在下次使用防脫洗發(fā)水之前毛孔堵塞。

3.2 與植物提取物復(fù)配

除了化學(xué)成分，目前的防脫洗護(hù)產(chǎn)品中也常常添加植物提取物。植物提取物因其來(lái)源天然而普遍受到消費(fèi)者的青睞，而經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，配方中的植物提取物也能夠促使吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物進(jìn)一步發(fā)揮效果。

廣州韓金靚化妝品有限公司的專利申請(qǐng)CN110917062A[11]公開(kāi)了一種促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的納米復(fù)合物，由可比落和黃芩苷按質(zhì)量比5∶2形成，二者具有協(xié)同促進(jìn)的作用，能夠顯著地促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，更全面地防治脫發(fā)。其中，黃芩苷為雄性激素受體拮抗劑，可促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)期的誘導(dǎo)和增加毛囊真皮乳頭細(xì)胞活性，刺激毛囊真皮乳頭細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)毛囊的生長(zhǎng)，能激活經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路增加成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖分化能力。在制備得到納米復(fù)合物的基礎(chǔ)上依次加入新型的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑與雄性激素受體拮抗試劑形成的促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的復(fù)合物，利用納米乳液體系中納米顆粒的小尺寸效應(yīng)，能夠攜帶有效成分，迅速滲透到頭皮深層及毛囊，激活毛囊，促進(jìn)新陳代謝，充分發(fā)揮藥物和納米乳液的協(xié)同作用，達(dá)到增發(fā)、育發(fā)功效，從根本上改善脫發(fā)癥狀，促進(jìn)毛發(fā)健康生長(zhǎng)。

上海中醫(yī)藥大學(xué)的兩篇專利申請(qǐng)CN113041246A[12]、CN112915176A[13]，分別將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物和姜黃素或草豆蔻提取物復(fù)配使用。姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種多酚類成分，也存在于其他姜科植物中。姜黃素的主要藥理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗衰老消除自由基及抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用。草豆蔻為姜科山姜屬植物草豆蔻的干燥近成熟種子，具有燥濕行氣、溫中止嘔的功效。將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物和兩種植物提取物按重量比1∶9～9∶1進(jìn)行復(fù)配，經(jīng)驗(yàn)證，上述組合物能夠促進(jìn)睪酮誘導(dǎo)的雄激素性脫發(fā)小鼠模型的毛發(fā)生長(zhǎng)且比單用可比落或單用姜黃素/草豆蔻提取物效果更好，可用于防治雄激素性脫發(fā)。

3.3 與生物活性劑復(fù)配

研究表明，某些氨基酸或小分子肽類的生物活性劑也具有防脫護(hù)發(fā)的功效。因此，這些生物活性劑也具有與吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物進(jìn)行復(fù)配的開(kāi)發(fā)潛質(zhì)，使得產(chǎn)品具有更好的防脫效果。

武漢百思凱瑞生物科技有限公司的專利申請(qǐng)CN112516006A[14]公開(kāi)了一種具有防脫生發(fā)、固發(fā)、黑發(fā)功能的納米組合物及其制備方法和應(yīng)用，所述納米組合物包括二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、生發(fā)肽、固發(fā)肽、黑發(fā)肽、細(xì)胞滲透劑、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、磷脂、膽固醇、多元醇和水。其中，生發(fā)肽、固發(fā)肽、黑發(fā)肽均為小分子肽類的生物活性劑。所述納米組合物不僅透皮性能好，增加制劑在頭皮的吸附能力，深入滲透至毛囊，而且能在毛囊中長(zhǎng)時(shí)間滯留，可較長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度，提高生物利用度，減少活性成分的使用量，使得低含量防脫活性物也能發(fā)揮優(yōu)異的防脫效果。

洋妝源（天津）網(wǎng)絡(luò)科技有限公司的專利申請(qǐng)CN114983851A[15]公開(kāi)了一種防脫育發(fā)組合物及其洗發(fā)護(hù)發(fā)制劑，通過(guò)防脫育發(fā)組合物中的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、腺苷、寡肽、卵磷脂等活性成分的相互作用，有效抑制過(guò)氧化氫、睪酮等成分對(duì)HDPC細(xì)胞、HaCaT細(xì)胞的損傷，加快真皮乳頭細(xì)胞內(nèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)和增殖分化，從而減少脫發(fā)，增加發(fā)量。

陜西中鴻科瑞再生醫(yī)學(xué)研究院有限公司的專利申請(qǐng)CN111643436A[16]公開(kāi)了一種生發(fā)劑，將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、三肽-1銅和海綿骨針聯(lián)合使用，其中吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物具有生發(fā)功效；銅肽（三肽-1銅）能夠增加毛囊部位酶活性，為毛囊提供銅離子，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)；海綿骨針可以到達(dá)毛囊部位，造成的新創(chuàng)面可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌，刺激血管形成，改善頭皮中毛囊部位的血液循環(huán)刺激信號(hào)通路（Wnt10b及β-catenin蛋白）表達(dá)、抑制JAKSTAT信號(hào)通路等調(diào)控毛囊功能的恢復(fù)。三者聯(lián)用，能夠起到很好的生發(fā)效果。

4 小結(jié)與展望

脫發(fā)的防治及毛發(fā)再生是當(dāng)前臨床和基礎(chǔ)研究共同面對(duì)的世紀(jì)難題之一。在過(guò)去的幾十年中，脫發(fā)的分子機(jī)制研究取得了重大進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，在現(xiàn)有的治療方法中尋找合適的治療方法依然具有很大挑戰(zhàn)性。隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，除了熟知的生姜、側(cè)柏葉、何首烏等中草藥提取物可以防治脫發(fā)，還有很多科學(xué)又專業(yè)的化學(xué)防脫成分可以有效緩解脫發(fā)難題。本文針對(duì)新型化學(xué)防脫成分—吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脫、護(hù)發(fā)產(chǎn)品中的研究、應(yīng)用情況進(jìn)行了簡(jiǎn)單的綜述。相對(duì)于性質(zhì)溫和但見(jiàn)效相對(duì)較慢的中草藥提取物而言，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物具有作用機(jī)制明確、靶向性強(qiáng)、見(jiàn)效迅速等優(yōu)點(diǎn)。在當(dāng)前的研究中，改善吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的水溶性、靶向性以及探索與其他植物提取物、生物制劑的新型組合配方仍是主要的研究方向。隨著現(xiàn)代制劑手段的不斷進(jìn)步以及組合配方效果的深入研究，相信吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脫洗護(hù)產(chǎn)品領(lǐng)域中具有更廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。