血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體及纖溶酶原激活物抑制因子-1聯(lián)合檢測預(yù)測老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的價值

楊 博, 王艷麗, 崔曉敬

(1. 河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院 心血管病科, 河北 廊坊, 065000;2. 河北省廊坊市人民醫(yī)院 急診重癥醫(yī)學(xué)科, 河北 廊坊, 065000)

慢性心力衰竭(CHF)簡稱心衰,是多種因素(如炎癥、心肌梗死、心肌病等)共同作用下引發(fā)的一種心肌損傷,也是心血管疾病進展的終末期表現(xiàn),患者多已發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)改變、心肌功能受損,從而出現(xiàn)心室泵血及充盈能力不足等一系列相關(guān)癥狀(如呼吸困難、乏力等)[1-2]。近期研究[3]發(fā)現(xiàn),血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)參與細胞凋亡及心室重塑過程,其高表達可能預(yù)示著血管或心室重塑,可預(yù)測心血管疾病的預(yù)后情況?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)與多種疾病(如糖尿病腎病、冠心病、頸動脈斑塊等)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),被認(rèn)為是腦卒中及冠心病的危險因素之一[4]。纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員,與動脈粥樣硬化、肺氣腫、心血管疾病等緊密相關(guān)[5]。本研究對不同預(yù)后CHF患者及健康體檢者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平進行了分析,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廊坊市中醫(yī)醫(yī)院2020年1月—2021年12月收治的108例老年CHF患者作為研究組,男61例,女47例,年齡60～77歲,平均(64.52±6.31)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為20.7～26.3 kg/m2, 平均(21.84±2.30) kg/m2; 紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級29例,Ⅲ級43例, Ⅳ級36例。另選取同期進行健康體檢的50名老年人作為對照組,體檢結(jié)果顯示無炎癥性疾病,無心腦血管疾病史,男28例,女22例,年齡51～78歲,平均(63.48±5.92)歲, BMI為20.1～26.6 kg/m2, 平均(22.03±1.97) kg/m2。研究組與對照組在性別構(gòu)成、年齡及BMI方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡60～80歲者; ② 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)者,并經(jīng)超聲心動圖檢查確診; ③ 臨床資料完整者; ④ NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級者; ⑤ 對本研究知曉并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 存在嚴(yán)重肝腎功能損害者; ② 存在急性心肌梗死、急性心肌炎或先天性心臟病者; ③ 合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者; ④ 精神疾病患者; ⑤ 隨訪不足1年者。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)檢測: 采集所有研究對象的空腹靜脈血5 mL, 采用高速離心機處理10 min(轉(zhuǎn)速3 000轉(zhuǎn)/min), 保留血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平(試劑盒由深圳酶聯(lián)生物科技有限公司提供),嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2 隨訪: CHF患者接受相應(yīng)治療后順利出院,出院后進行電話及門診隨訪,記錄主要不良心血管事件(MACE)、心衰再次入院、心源性死亡、惡性心衰、全因死亡發(fā)生情況,發(fā)生上述任意情況則判定為預(yù)后不良,否則為預(yù)后良好。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對照組血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

與對照組相比,研究組血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

2.2 不同NYHA分級患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

NYHA分級Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級CHF患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平呈逐漸升高趨勢,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 不同NYHA分級患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

2.3 不同預(yù)后患者的一般資料及血清學(xué)指標(biāo)比較

隨訪1年的結(jié)果顯示,預(yù)后良好65例,預(yù)后不良43例,預(yù)后不良率為39.81%(43/108)。預(yù)后良好與預(yù)后不良患者在性別、BMI、心率、合并糖尿病方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 與預(yù)后良好患者相比,預(yù)后不良患者的年齡更大,合并高血壓率更高,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)更低,左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、MMP-9、suPAR及PAI-1水平更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后患者的一般資料及血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 老年CHF患者預(yù)后不良的危險因素

Logistic回歸分析顯示,年齡、MMP-9、suPAR、PAI-1均是老年CHF患者預(yù)后不良的危險因素, LVEF是老年CHF患者預(yù)后不良的保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 老年CHF患者預(yù)后不良的危險因素

2.5 血清MMP-9、suPAR、PAI-1對預(yù)后不良的預(yù)測價值

血清MMP-9、suPAR、PAI-1通過Logistic回歸分析形成聯(lián)合指標(biāo),繪制血清MMP-9、suPAR、PAI-1及3項指標(biāo)聯(lián)合診斷預(yù)后不良的ROC曲線,結(jié)果顯示,血清MMP-9、suPAR、PAI-1單獨檢測及3項聯(lián)合檢測的曲線下面積(AUC)分別為0.711、0.829、0.768和0.840, 3項聯(lián)合檢測的敏感度為88.21%, 特異度為79.46%。見表5。

表5 血清MMP-9、suPAR、PAI-1對預(yù)后不良的預(yù)測價值

3 討 論

CHF的發(fā)病機制復(fù)雜,而心室重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)長期激活是其基本病理病機。心室重構(gòu)引起心肌功能及結(jié)構(gòu)改變,進而表現(xiàn)為心肌僵硬、心肌收縮能力減弱。MMPs是一組能夠特異性降解組織基質(zhì)成分的內(nèi)源性蛋白酶家族,參與了心肌組織重構(gòu)過程,其中左室心肌組織為MMP的主要來源。MMPs的基因表達升高可誘導(dǎo)心室重構(gòu)、擴張[7]。MMP-9為蛋白水解酶,能夠特異性地降解細胞外基質(zhì)成分,通過直接降解細胞外基質(zhì)成分參與心肌重塑。

心室重構(gòu)過程中,炎癥反應(yīng)扮演著至關(guān)重要的角色。suPAR是一種新型的炎癥標(biāo)志物,是尿激酶型纖溶酶原激活物受體的可溶形式,炎癥刺激可使細胞表面裂解出大量的suPAR入血,從而可檢測到血suPAR水平升高[8]。既往研究[9]顯示, suPAR在感染性疾病、慢性疾病的診斷中均有較高的應(yīng)用價值。陳玉等[10]報道指出,冠心病患者的血清suPAR呈高表達,并且suPAR與冠狀動脈病變支數(shù)、病變程度均呈正相關(guān)。國外有大規(guī)模、長期跟蹤隨訪研究[11]指出,新發(fā)CHF患者的血漿suPAR水平顯著升高。本研究中,研究組老年CHF患者的血清MMP-9、suPAR水平顯著高于對照組,并且MMP-9、suPAR水平均隨著NYHA分級的升高而升高,證實CHF的發(fā)生、發(fā)展均與炎癥反應(yīng)引起的心室重構(gòu)有著密切聯(lián)系。一方面, CHF患者的機體多處于炎癥反應(yīng)狀態(tài),使得suPAR分泌增加; 另一方面, suPAR可發(fā)揮細胞黏附、細胞趨化等作用,促使炎癥細胞聚集于內(nèi)膜下,從而分泌各種炎癥因子,正反饋作用下使得炎癥效應(yīng)被放大,使炎癥反應(yīng)加劇,進而對心肌細胞結(jié)構(gòu)及功能造成損傷,引發(fā)心室重構(gòu),最終導(dǎo)致或加重CHF。心衰發(fā)生時, MMPs被激活,基質(zhì)中的膠原成分被降解,原膠原網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,心肌細胞間的連接變得松散,在室壁壓力的持續(xù)作用下,心室就會發(fā)生幾何形變,進而導(dǎo)致心室重構(gòu)。MMP-9水平的升高又會刺激心臟新結(jié)締組織生成,促進左室重構(gòu),從而加快心衰進展。

PAI-1可抑制絲氨酸蛋白酶活性,其與多種心血管疾病(如心衰、冠心病等)有著緊密聯(lián)系。相較于正常人,冠心病患者的血PAI-1水平明顯更高,并且高水平PAI-1患者的急性冠狀動脈事件、斑塊破裂發(fā)生風(fēng)險更高[12]。臨床可通過測定tPA/PAI-1復(fù)合物水平進行心衰的診斷與病情評估。本研究結(jié)果顯示,研究組患者的血清PAI-1水平顯著高于健康體檢者,且NYHA分級越高,血清PAI-1水平越高,這與相關(guān)報道[13]結(jié)論基本一致,表明血清PAI-1水平與心功能損傷程度密切相關(guān),提示PAI-1可能參與了老年心衰的發(fā)生及進展。研究[14]認(rèn)為,心臟過度表達PAI-1可改變心肌梗死后左心室反應(yīng),冠狀動脈梗死后PAI-1升高可促進心臟纖維化,導(dǎo)致心臟舒張機能失調(diào),而PAI-1主要通過加速心肌纖維化和損傷左心室功能來參與慢性心衰的發(fā)生發(fā)展過程。

CHF患者的預(yù)后會受到多種因素影響,本研究結(jié)果顯示,除年齡、LVEF以外, MMP-9、suPAR、PAI-1均為危險因素。本研究還建立了MMP-9、suPAR、PAI-1這3項聯(lián)合的復(fù)合指標(biāo),經(jīng)ROC曲線分析顯示, MMP-9、suPAR、PAI-1對老年CHF患者預(yù)后不良均有一定的預(yù)測價值,這與趙茜等[15]報道相符。相較于單項指標(biāo),3項指標(biāo)聯(lián)合診斷預(yù)后不良的AUC更高,敏感度更高,特異度較好,其預(yù)測效能更好。這可能是因為MMP-9、suPAR、PAI-1能夠從不同途徑反映心功能變化, 3項指標(biāo)聯(lián)用能夠更為全面地評估心功能受損程度,從而提高預(yù)測準(zhǔn)確性。由此提示,臨床在對老年CHF患者進行病情評估時,對于MMP-9、suPAR、PAI-1超過截斷值的患者應(yīng)引起高度重視,這類患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險較高,臨床有必要盡早采取相應(yīng)的治療措施,以降低MACE的發(fā)生風(fēng)險[16]。

綜上所述,老年慢性CHF患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1表達與心功能分級及預(yù)后不良密切相關(guān),測定血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平可為臨床預(yù)測患者預(yù)后不良提供重要依據(jù)。