銀屑病性關節炎的最新研究進展

王 蕊,劉 彬

(1.遼寧中醫藥大學,遼寧 沈陽 110847;2.遼寧中醫藥大學附屬醫院)

銀屑病是最常見的慢性炎癥性皮膚病之一,銀屑病性關節炎(PsA),又稱為關節病型銀屑病,是一種與銀屑病相關的炎性關節病,約30%的銀屑病患者反復遷延難愈最終發展為PsA[1]。PsA是一種在伴或不伴發皮疹的同時,出現關節及周圍軟組織疼痛、腫脹及功能活動受限的炎性反應肌肉骨骼疾病,可使全身軸向關節,外周關節、皮膚和指甲受累[2],其中最常累及手部的遠端指間關節[3],嚴重影響患者的生活能力和工作能力。由于其具有難治性、復發性的特點,一直是醫學界的難題。本文就目前國內外針對其發病機制診斷及治療幾個方面的研究進展綜述如下。

1 PsA的發病機制

目前關于PsA 的具體發病機制尚未明確,其中涉及多種不同的因素,包括遺傳因素、環境因素和免疫學因素。

1.1遺傳因素:Popadic等[4]以塞爾維亞的銀屑病患者和健康人作為研究對象,對其IL-23基因的rs2201841序列進行檢測,發現在PsA患者中G等位基因頻率相比較健康對照組明顯偏高。G等位基因的攜帶明顯增加了獲得PsA的風險,所以遺傳是PsA已知最為明確的發病危險因子。

1.2環境因素:包括肌肉骨骼損傷、肥胖、感染和吸煙[5]。一項縱向研究表明,24.6%的患者在獲得PsA前有局部創傷,促進了具有G等位基因攜帶者的發病[6]。國外曾使用THIN的數據進行隊列研究,結果顯示,與對照組比較,暴露于創傷的銀屑病患者PsA風險增加[7]。

1.3免疫學因素:在個體的遺傳背景下,由于環境因素的影響,免疫系統被激活導致關節、關節周圍軟組織的免疫細胞浸潤驅動炎性反應最終形成PsA。其中固有免疫中樹突細胞的免疫應答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37可激活Toll樣受體,使Th1細胞應答,增加促炎細胞因子 TNF-α、白細胞介素(IL)-12的釋放;PsA中主要存在的M1型巨噬細胞和肥大細胞也可使大量促炎因子產生,參與機體炎性反應。適應性免疫中T 細胞產生的細胞因子 IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A 和粒-巨噬細胞集落刺激因子,提示 T 細胞在 PsA發病中起到重要作用。其中CD8+T 細胞在 PsA 的發病中發揮更為關鍵的作用[8]。PsA 患者滑液中 Th17和IL-22細胞對比外周血增加,其中Th17可以分泌 IL-17誘導滑膜組織炎性反應和血管生成,有效增強破骨細胞的活性。IL-22 可通過 PI3KmTOR途徑激活成纖維細胞樣滑膜細胞,誘導破骨細胞生成、使間充質干細胞向成骨分化。IL-17A 抗體的臨床療效也證明了 Th17 細胞在 PsA 中起關鍵作用[9]。

2 PsA的診斷

2.1診斷現狀:1964年,美國風濕病協會將PsA作為一種獨立疾病從類風濕關節炎中分離出來。近年來研究表明在門診銀屑病患者中有很多漏診的PsA患者[10]。因患者皮損和關節癥狀出現的先后順序有個體差異性,就診時患者不清楚關節炎與銀屑病之間存在一定關聯性,往往就診于皮膚科或風濕科任一門診,皮膚科醫師過于關注患者皮損情況易忽視關節癥狀,風濕科醫師過于關注患者關節癥狀并未聯合皮損考慮從而漏診、誤診。所以早期篩查、早期診斷及規范化合理治療對患者病情及預后很重要。

2.2早期篩查:PsA的誤診、漏診可導致患者病情出現嚴重趨勢甚至對身體造成不可逆的損傷,約75%的患者皮膚癥狀比關節癥狀要先出現,所以對銀屑病患者和患有PsA的家屬及早進行問卷調查可及時篩查出PsA患者,控制病情的發展。為了臨床上皮膚科醫師或風濕科醫師能夠及時篩查出PsA患者,醫學界的前輩們曾設計出一系列的調查問卷,時至今日仍然起到很大的作用。如1997年設計的PAQ[11]問卷、2007年設計的PASE[12]問卷、2008年設計的ToPAS[13]問卷、2009年設計的PEST[14]問卷和2012年設計的EARP[15]問卷等皆針對PsA的早期篩查,但其最佳截斷值、敏感性和特異性均不同,有研究表明其中PASQ和EARP在篩查PsA方面相對更優[16-17],如皮膚科醫師能鼓勵來診的銀屑病患者使用 EARP 或 PEST 每年進行常規篩查,將大大提高早期 PsA 的及時診斷率。但上述調查問卷都多數依賴于患者的主觀感受,只作為篩查依據,不能確定患者可以直接診斷為PsA,具體的診斷方法還要參考其臨床表現和診斷標準。

2.3診斷分類標準

2.3.1較為簡單且實用的標準是1973年由Moll和Wright提出的PsA,其分類標準[19]如下:①至少1個關節出現癥狀并持續3個月及以上;②有銀屑病皮損和(或)1個指(趾)甲上出現20個以上頂針樣凹陷或甲剝離;③血清IgM型RF(-)(滴度<1∶80)。滿足以上3條即可診斷PsA,此方法可對PsA進行快速診斷,但不能診斷無銀屑病史或RF(+)的PsA患者。

2.3.2目前影響力比較大的診斷標準是2006年發表的CASPAR分類標準,有研究組驗證CASPAR對各期PsA分類和診斷均有較好的敏感性和特異性。分類標準[20]如下:①現發銀屑病,既往銀屑病或家族史(任意一點1分);②銀屑病性甲營養不良,包括頂針樣凹陷、甲剝離、角化過度;③RF(-),除乳膠法外的其他檢測方式,最好采用ELISA或比濁法;④現發指趾炎或既往有風濕科醫師記錄的指趾炎史(任意一點1分);⑤影像學:手足放射線影像顯示關節邊緣邊界不清的異常骨化(除外骨贅形成)。注:現發銀屑病2分,其他1分。如患者有肌肉骨骼炎性反應情況且得分≥3分即可診斷為PsA。

3 PsA的治療

3.1治療原則:①遵循個體化原則進行治療。不同PsA患者臨床表現及分型不同,對藥物的敏感性也不一致,治療方案會有一定差異性。②及時、有效控制病情。對患者早期篩查后及時干預,對皮損和關節癥狀加以控制,以MDA和DAPSA評估標準來評估治療效果,聯合多學科整體有效控制病情。

3.2治療方法

3.2.1一般治療:①皮膚關節護理:做好皮膚清潔,保持皮膚干燥,忌搔抓以免出現感染,貼身衣物要整潔、舒適,定期更換患者的被褥及床單。囑患者切忌不適當地使用炎性反應關節。②心理護理:耐心和患者溝通了解病情,幫助患者提高治療信心。③飲食護理:忌煙酒,飲食宜高蛋白、高維生素、清淡易消化。患者在疾病進展期忌食辛辣發物。

3.2.2系統用藥

3.2.2.1非甾體類抗炎藥(NSAIDs):適用于輕中度活動期的PsA患者,如雙氯芬酸、美洛昔康等,具有抗炎、鎮痛的效果,在臨床只能緩解患者癥狀,無有效證據證明其可以阻止病情的發展。

3.2.2.2緩解病情的抗風濕藥(DMARDs):包括傳統合成抗風濕藥(csDMARDs)、生物制劑抗風濕藥(bDMARDs)和靶抗風濕藥(tsDMARDs),適用于活動期使用非甾體類抗炎藥效果不佳的PsA患者。①csDMARDs如甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、來氟米特(LEF)、環孢素(CsA)。MTX是治療外周型PsA的首選藥,對皮損和關節癥狀都起到一定作用,達到了PASI50改善標準[21];SSZ對外周關節炎更有效,通過腸道吸收分解成磺胺吡啶,能夠起到消炎和免疫抑制作用,但長期使用對胃腸道有一定刺激[22];LEF可以從發病機制改善病情,抑制T細胞增殖活化,降低自身抗體產生和結合率,緩解關節腫脹和關節壓痛癥狀,有效改善PASI50評分[23];CsA也可以抑制T細胞活化,不同于LEF,其可以選擇性作用于T細胞,抑制輔助性T細胞活化和對IL-2的反應,抑制基因轉錄和炎性反應介質的釋放,對皮損和關節癥狀都起到作用,但因其具有腎毒性,不能長期使用,故可作為活動性PsA的次選藥物[24]。②bDMARDs如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑、IL-17與IL-23抑制劑、共刺激信號阻斷劑。TNF-α抑制劑中阿達木單抗(修美樂)、依那西普(益賽普)和英夫利昔單抗(類克)是治療PsA的代表藥,另還有賽妥珠單抗。其中阿達木單抗、依那西普和英夫利昔單抗是常用于治療銀屑病的生物制劑,可以有效減輕外周和中軸炎性反應。英夫利昔單抗對MTX治療無效的患者有很好的療效,應盡早使用。另依那西普除了緩解患者身體癥狀外還能舒緩患者的情緒,減輕疲勞感[25];IL-17抑制劑有依奇珠單抗(拓咨)、司庫奇尤單抗(可善挺)和布羅達單抗,因其具有加重克羅恩病的風險,建議PsA合并炎癥性腸病的患者禁用IL-17抑制劑。有Meta分析表明,依奇珠單抗是治療銀屑病最迅速、有效的藥物之一,但缺乏更多真實世界的數據來佐證;IL-23抑制劑有古塞奇尤單抗(特諾雅)、瑞莎珠單抗和替拉珠單抗,2020年7月特諾雅才被FDA批準用于治療活動性PsA患者,但其長期安全性有待進一步驗證[26]。瑞莎珠單抗在2022年1月被FDA批準用于治療活動性PsA成人患者,還可治療合并克羅恩病的患者,目前在國內還未上市。替拉珠單抗為患者提供了很大的便利性,患者在完成0,4 w的初始治療后,后期維持每3個月一次的皮下注射來穩定病情即可,也就是每年只需給藥4次,提高患者治療便捷性,而且不良反應的 Meta 分析表明在臨床使用中替拉珠單抗最安全[27]。阿巴西普比較適合關節癥狀為主的PsA患者,對皮損的改善不明顯。③tsDMARDs如磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑、激酶(JAK3抑制劑)、酪氨酸酶(TYK)2抑制劑。其中阿普米斯特是唯一推薦用于PsA合并肥胖的小分子抑制劑,建議作為PsA合并肥胖患者的二線治療用藥;托法替尼對PsA的關節炎和皮疹均有效,有研究顯示托法替布可有效降低疾病活動度;氚可來昔替尼是治療三線用藥。

3.2.3外治法:改善PsA患者的皮損癥狀,可以給予患者治療上極大的信心。外用藥中應用比較廣泛的是糖皮質激素類、維生素D3衍生物和維A酸類。①藥物外治:糖皮質激素,對皮損療效顯著但不宜長期大面積使用,可出現皮膚萎縮、色素沉著等不良反應,在臨床常與其他外用藥聯合使用,減輕其不良反應;維生素D3衍生物,常用藥為卡泊三醇,可以起到抗角化和抗炎的作用;維A酸,常用藥為他扎羅汀,可抑制上皮細胞的有絲分裂,使上皮角蛋白分化趨向正常化,還能抑制酶活性來改善皮損癥狀;外用鈣調神經磷酸酶抑制劑,常用藥為他克莫司或吡美莫司,能夠抑制白細胞介素、干擾素TNF-α等重要細胞因子的釋放,從發病機制阻斷PsA皮損進展。②非藥物外治:常用方法包括光化學療法、窄譜UVB、中波紫外線等[28]。非藥物治療不良反應較少,和內服外用藥聯合使用可以減少治療時長,提高療效。

3.2.4外科治療:關節出現畸形者可考慮手術置換人工關節。

3.3療效標準:PsA目前無具體的療效標準,緩解患者疼痛和延緩關節進行性損傷可作為臨床治療目標。較權威的是銀屑病和PsA研究與評估組GRAPPA發布的PsA最低疾病活動度(MDA)或PsA疾病活動指數(DAPSA)的評估標準,用來研究患者的疾病活動情況和治療效果[29]。

3.3.1PsA MDA評估標準如下:①觸痛關節≤1個;②腫脹關節≤1個;③銀屑病皮損面積及嚴重度指數(PASI)≤1或累及體表面積≤3;④患者疼痛視覺模擬評分(VAS)≤5 mm;⑤患者一般情況VAS評分≤20 mm;⑥健康評估問卷(HAQ)評分≤0.5分;⑦觸痛附著點≤1個。需滿足以上7條中的5條。

3.3.2DAPSA評估標準如下:①基于68個關節的壓痛關節個數;②基于66個關節的腫脹關節個數;③患者對疾病的整體評估(VAS,10 cm);④患者的自覺疼痛程度(VAS,10 cm);⑤C反應蛋白。DAPSA為以下5個指標的算術和。

4 小結

綜上所述,PsA發病機制復雜,病理損害嚴重,治療方法多樣,因此PsA的防治尤為重要。臨床工作中對銀屑病患者進行健康指導與教育是必要的。同時,醫務人員不僅要掌握PsA的臨床表現特點、診斷標準和治療原則及方法,也要了解PsA的診療新進展,做到早期精準診斷,安全、有效控制病情,以期最大限度減少患者的關節損害,改善其生活質量。