CD88在人類腫瘤中的表達和意義

許坤明,劉 香,朱 凱,羅華羽,任宏政,2

(1.長治醫學院附屬和平醫院病理科,山西 長治 046000;2.海軍軍醫大學附屬公利醫院)

過敏毒素C5a是補體激活后C5蛋白裂解后產生的一種炎性反應驅化因子。C5a通過與其受體(CD88)結合而發揮作用,C5a與CD88結合后在多種炎癥反應過程中發揮重要作用被人們熟知。然而,近年來發現許多腫瘤中存在補體系統的激活及多種補體相關促炎分子(如CD88等)在患者血清中明顯升高,且在多種腫瘤的發生發展中發揮著重要的生物學作用。關于CD88在腫瘤中的功能作用及意義尚未得到系統的總結和評述,本綜述將重點介紹CD88在人類腫瘤中的表達情況和意義,并闡述了其在腫瘤治療中作為重要靶點的研究進展。

1 CD88的結構

CD88是一種七次跨膜的G蛋白偶聯受體(GPCR),屬于視紫紅素家族[1],第一個人類CD88cDNA于1991年從CDM8表達庫中被分離出來[2],CD88分子量為42kDa,由350個氨基酸組成[3],其中37位組成N端膜外區,44位構成C端胞內區,7個跨膜區在 20～27位氨基酸之間,6個連接突環i1最短,e2最長。在el-109與e2-188兩個Cys間形成一個二硫鍵,一個N-連糖位于N端第5位殘基上[4]。隨著研究的不斷深入,CD88的精細結構也在不斷被人們揭示,Monk 與Robertson等[5-6]詳細闡述了CD88的結構,Ingale等[7]通過計算建模的方法構造出了CD88的分子模型只有當 CD88的配體-C5a 與靶細胞上的受體結合時,才能啟動CD88的生物學效應。因為CD88生物效應的誘導依賴于 C5a 受體復合物的形成。近年來,隨著C5a激動劑和拮抗劑的研發,對CD88的功能作用機制的研究不斷深入,也為CD88功能結構的闡明做出了重大貢獻[8]。

2 CD88在人體組織中的表達情況

CD88表達于多種細胞,包括所有骨髓來源的細胞(嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞)、淋巴細胞和非骨髓細胞,如肺、肝、腎、皮膚和中樞神經系統細胞[9]。免疫細胞是腫瘤微環境的重要組成部分,腫瘤微環境在腫瘤的發生發展及腫瘤治療方面具有重要作用,CD88在組成腫瘤微環境的各種炎性細胞(包括有巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞等)中表達水平均升高。此外,一項針對多種腫瘤和非腫瘤性人體組織的CD88表達譜顯示,在甲狀腺癌、小細胞肺癌、腎透明細胞癌以及卵巢和子宮內膜癌中觀察到顯著CD88高表達[10],多項研究顯示CD88可表達于多種炎性反應相關細胞及多種腫瘤細胞,在多種腫瘤進展過程中均發揮重要作用。這可能是CD88在腫瘤細胞和多種炎性細胞中協同作用的結果。

3 CD88在各類腫瘤中的作用

近年來,CD88及C5a作為補體系統的一部分被發現在抗腫瘤免疫及癌癥免疫治療中發揮重要的作用,是癌癥免疫治療中的一類新型免疫檢查點受體[11]。CD88可以通過與其配體C5a結合可以增強人類癌細胞的運動和侵襲能力[12]。研究發現表達CD88的腫瘤細胞具有自我激活的特性,從而增強骨髓源性抑制細胞(MDS)的募集和新生血管的生成,進而形成有利于腫瘤進展的微環境[13]。研究CD88在人類腫瘤中的表達與意義,將有助于為人實體腫瘤免疫治療提供新的方向。

3.1肺癌:Corrales等人發現肺癌患者血清中的C5a水平高于正常對照組,在小鼠肺癌同源模型中阻斷CD88可以減少新生血管的生成并且損害一些抑制腫瘤免疫的因子,Ajona等[14]通過對肺癌的同源移植小鼠模型使用C5a/C5a受體和PD-1抑制劑治療,結果顯示C5a/C5a受體和PD-1信號聯合阻斷顯著降低了肺癌的生長和轉移,并且可以有效地延長生存期,這提示在肺癌中,抗CD88藥物起到抑制腫瘤進展的作用,CD88抑制劑與PD-1抑制劑聯用可能可以成為肺癌的免疫治療新型治療策略。Zhao對非小細胞肺癌細胞系體內及體外實驗發現C5a驅動的KLF5-GCN5-GDF15軸在非小細胞肺癌增殖中起關鍵作用。另外,何慶玲等[15]的一項研究表明C5a驅動Akt1-ERK1/2通路促進非小細胞肺癌增殖和遷移。一些最近的研究指出,C5a能夠誘導肺癌患者體內的分葉核髓系來源抑制性細胞產生中性粒細胞胞外殺菌網絡,這可能會促進癌細胞的侵襲和轉移[16],C5a/CD88為肺腫瘤的進展提供了有利的免疫微環境,CD88的表達與肺癌之間存在一定的關系,但CD88是否在肺癌之中特異的表達及其作用機制仍需要進一步的研究。

3.2胃癌:Nitta等[17]的一項對于人類胃癌標本的免疫組化檢測結果顯示在胃癌細胞的細胞膜上觀察到了CD88的表達,且胃癌細胞中CD88的表達與腫瘤進展、肝轉移及預后不良等因素顯著相關,這項研究激發起了人們對CD88在人類胃癌發生發展中所起到的作用研究的興趣。隨后Kaida等[18]的研究發現CD88在人胃癌細胞中的過表達增強了C5a刺激后RhoA-鳥苷二磷酸(RhoA-GDP)向RhoA-鳥苷三磷酸(RhoA-GTP)的轉化,并引起形態方面的變化。一項在小鼠體內的實驗性研究[19]驗證表明,C5a/CD88通路通過激活PI3K/AKT信號傳導抑制p21/p-p21表達,促進胃癌的發生發展。然而CD88在胃癌發生發展中發揮作用的關鍵機制目前尚無定論,仍然有待于進一步闡明,但可以知曉的是人類胃癌細胞中存在著CD88的表達,且CD88的表達與胃癌患者的預后及疾病進展存在著一定的關系。

3.3乳腺癌:Imamura等[20]一項關于乳腺癌臨床樣本的研究表明通過免疫組化的方式在乳腺癌細胞上可以觀察到CD88的表達,隨著研究的不斷深入,MAPK等多種信號通路被證實在乳腺癌的發生發展中起到關鍵性作用[21-22]。另外,乳腺癌小鼠實驗模型的研究發現雖然CD88抑制對腫瘤生長沒有影響,但使用雙C3aR / CD88激動劑治療抑制了腫瘤的發生和進展[23],這些結果表明CD88抗腫瘤的作用可能是間接的,為CD88與其他抗腫瘤因子聯用提供了一種新的治療思路。

3.4其他腫瘤:一些以人結直腸癌細胞為研究對象的實驗性研究[24]表明,C5a/CD88信號傳導是結直腸癌中瘤發生的重要調節機制,甚至其有可能通過調節炎癥效應來促進結直腸癌的肝轉移[25]。Hu等[26]的研究表明CD88在肝細胞細胞系和腫瘤組織中高度表達,隨后Chen等[27]的研究證實CD88的下調可以通過抑制肝細胞癌細胞的增殖和EMT刺激肝細胞癌細胞的侵襲和轉移。在胰腺導管腺癌中,激活C5a/CD88軸會促進癌細胞的轉移[28]。有趣的是,在尿路上皮癌[29]、腎透明細胞癌[30]中CD88的表達被認為與患者的不良預后相關,是患者不良預后的獨立危險因素。在前列腺癌患者中CD88的表達與PD-L1的表達具有相關性,且C5a增強了PD-L1的表達[31],在前列腺癌中CD88的表達與PD-L1的表達關系密切,這可能說明PD-L1與CD88之間存在某種聯系,但其中的具體機制需要進一步的研究加以證實。在轉移性的腎透明細胞癌中CD88的陽性表達率遠高于非轉移性腎透明細胞癌[32],而在宮頸癌的研究中證實C5a-CD88系統對癌細胞的侵襲和生長增強[33],這些結果進一步證實CD88與癌癥轉移與侵襲有著密切的關系,這可能是致使CD88的表達成為患者腫瘤進展及預后不良的因素之一。

4 CD88的拮抗劑

隨著以C5a/CD88為代表的補體系統的研究的不斷深入,各種類型的抗體和化合物(如多肽等)被開發出來用于充當CD88的拮抗劑,傳統的CD88拮抗劑在包括敗血癥、類風濕關節炎和銀屑病在內的多種炎癥疾病中有治療潛力[34],以及發現其可被用于緩解與治療各種疾病引起的疼痛[35]。最近還有研究證實,阻滯C5a/CD88軸有助于COVID-19重癥患者的病情改善[36],這為CD88拮抗劑的應用領域開創了一片新的領域。在胃癌中CD88拮抗劑可以抑制胃癌細胞系的體外遷移和侵襲[18],使用CD88拮抗劑可以顯著抑制小鼠胃癌腫瘤細胞的生長[19]。Zha等人提出阻斷CD88信號轉導將促進阻斷PD-1/PD-1信號的抗腫瘤療效[37],隨后在肺癌[14]和宮頸癌[33]的研究中證實C5a/CD88軸和PD-L1具有聯合效用。以上研究表明,CD88是一種新型且有療效的免疫檢查點受體,并且其可以聯合其他免疫靶點共同作用于腫瘤細胞,對CD88拮抗劑的更多的研究將有助于為腫瘤免疫治療開啟新的大門。

5 展望

隨著人們對于炎性反應與腫瘤的關系的認識不斷深入,越來越多的炎性因子被發現不止在炎性介導等方面起作用,在腫瘤的發生與發展之中起到了至關重要的作用。在不同腫瘤中CD88通過不同的機制在不同腫瘤中起著不同的作用,但總的來說,CD88總是與腫瘤的發生、遷移和轉移等與腫瘤進展的因素相關,總是與患者的不良預后相關,這可能提示在腫瘤細胞中CD88的表達作為一個癌癥促進因子而發揮作用。然而另一方面,CD88也可以與PD-L1等一些其他因子存在某種關聯,這為CD88與其他免疫靶點聯合應用于腫瘤的免疫治療方面提供了一些依據。隨著與之相應的免疫抑制劑也相繼被研發出來,與炎性因子相關的腫瘤免疫治療成為新興的熱點問題。CD88有望成為一種新興的腫瘤免疫治療檢查點受體,其與C5a結合后在不同疾病中引起的一系列功能效用有待于進一步的研究,同時開發新型的CD88拮抗劑也為晚期腫瘤的靶向治療提供了新的手段。