成人日間過度思睡與心血管健康的相關(guān)性研究

薛盛文， 程金湘， 劉宇航， 張麗萍， 趙顯超， 王怡， 宿長軍

日間過度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是指在一日當(dāng)中需要保持清醒的時(shí)間段內(nèi)無法維持清醒和警覺，出現(xiàn)不能抑制的睡眠需求或者不由自主地進(jìn)入睡眠里狀態(tài)［1］。流行病學(xué)資料顯示超1/5的成年人群報(bào)告患有EDS［2］。EDS對個(gè)體和社會造成嚴(yán)重影響，包括職業(yè)工作能力的降低、交通事故風(fēng)險(xiǎn)的增加等［3］。此外，EDS還可能與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)、認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［4，5］。目前已有研究說明EDS與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)，但各隊(duì)列研究結(jié)論不一［6］。已報(bào)道的美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）隊(duì)列研究說明EDS患者的心血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［5］。目前缺乏評估EDS與CVD危險(xiǎn)因素、CVD之間的關(guān)聯(lián)性研究。因此，有必要研究EDS與不良心血管事件的關(guān)聯(lián)，以明確EDS對心血管健康的影響。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來自美國NHANES數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫采用多階段分層抽樣設(shè)計(jì)，每年調(diào)查全國代表性樣本約5 000例［7］。該項(xiàng)目主要包括家庭訪談和健康體檢2部分：家庭訪談采集人口特征、社會經(jīng)濟(jì)、飲食和健康狀況等相關(guān)問題；健康體檢包括生理測量、實(shí)驗(yàn)室檢查等內(nèi)容。該調(diào)查項(xiàng)目由美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心研究倫理審查委員會審批，每位受試者均簽署知情同意書。本研究所用數(shù)據(jù)可在官網(wǎng)公開下載（https：//www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm）［8］。

1.2 研究對象 本研究中我們使用了2005—2008年和 2015—2018年期間4個(gè)NHANES研究周期采集的調(diào)查數(shù)據(jù)，共39 722例受試者（見圖1）。研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：20歲以上成年受試、主要研究指標(biāo)完備的受試；排除標(biāo)準(zhǔn)為：參與者自我報(bào)告懷孕、參與者自我報(bào)告為癌癥患者、DS或者研究相關(guān)變量數(shù)據(jù)缺失的受試。

圖1 研究數(shù)據(jù)來源和研究對象篩選流程圖

1.3 研究納入變量和定義 本研究提取原始數(shù)據(jù)有：（1）人口學(xué)數(shù)據(jù)：年齡、性別、種族、受教育程度、婚姻狀況和貧困程度數(shù)據(jù)；（2）問卷數(shù)據(jù)：吸煙情況、飲酒情況、睡眠狀況和心血管疾病相關(guān)數(shù)據(jù)；（3）檢查數(shù)據(jù)：腰圍、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）和血壓數(shù)據(jù)；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)：血糖、血脂指標(biāo)數(shù)據(jù)。人口學(xué)變量和心血管疾病變量及其定義方法按照常用分組原則進(jìn)行[4,7,9]；變量中睡眠狀況變量具體包括：（1）睡眠問題[10]；（2）睡眠時(shí)長；（3）睡眠呼吸暫停[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用R軟件中的haven包、tidyverse包、dplyr包等數(shù)據(jù)包進(jìn)行數(shù)據(jù)的讀取，使用gtsummary包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析建模統(tǒng)計(jì)。連續(xù)變量采用加權(quán)(±s)誤差進(jìn)行描述；分類變量通過計(jì)算未加權(quán)頻率和加權(quán)百分比進(jìn)行描述。NHANES中復(fù)雜的調(diào)查設(shè)計(jì)因素，包括樣本權(quán)重、聚類和分層，都按照其手冊建議考慮在內(nèi)。使用Logistic回歸方法，分別估計(jì)了EDS與心血管疾病危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖）、EDS與心血管疾病（冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭和卒中）的關(guān)聯(lián)。回歸模型1根據(jù)年齡、性別、種族、婚姻狀況、受教育程度和貧困程度進(jìn)行了調(diào)整；模型2根據(jù)模型1中使用的變量以及吸煙、飲酒、BMI、腰圍、抑郁癥、睡眠時(shí)長、睡眠問題、睡眠呼吸暫停疾病、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖、心衰、冠狀動脈疾病、卒中等變量進(jìn)行了調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況 本研究從2005—2008年和2015—2018年期間4個(gè)NHANES研究周期中納入了12 786例未加權(quán)參與者，對應(yīng)146 108 123例具有全國代表性的美國成年人。參與者平均年齡為45.1歲（SE：15.8歲），50%的參與者為女性，68%為非西班牙裔白人，11%為非西班牙裔黑人。納入研究參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、心血管疾病危險(xiǎn)因素和心血管疾病等變量的分布情況(見表1)。

表1 研究人口學(xué)特征和相關(guān)變量情況

2.2 EDS與心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病關(guān)聯(lián)性分析 使用Logistic回歸方法估計(jì)了EDS與心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病的關(guān)聯(lián)性，首先對各變量進(jìn)行單因素回歸，篩選重要變量和P值＜0.1變量進(jìn)入多因素回歸模型（見表2）。分析在調(diào)整年齡、性別、種族、婚姻狀況、受教育程度和貧困程度的多變量分析中（模型1），與無DS的個(gè)體相比，高頻EDS是高血壓（OR=1.15，95%CI1.11～1.20，P＜0.001）、糖尿病（OR=1.08，95%CI1.05～1.11，P＜0.001）、高膽固醇血癥（OR=1.09，95%CI1.04～1.14，P＜0.001）、肥胖（OR=1.18，95%CI1.12～1.25，P＜0.001）、充血性心力衰竭（OR=1.02，95%CI1.01～1.04，P＜0.001）、冠狀動脈疾病（OR=1.05，95%CI1.03～1.07，P＜0.001）、卒中（OR=1.03，95%CI1.01～1.05，P＜0.001）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在進(jìn)一步調(diào)整加入抑郁、共病睡眠和CVD共病等相關(guān)變量后（模型2），與無DS的個(gè)體相比，高頻EDS是冠狀動脈疾病（OR=1.02，95%CI1.00～1.04，P=0.044）和卒中（OR=1.02，95%CI1.00～1.03，P=0.031）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其余心血管健康變量的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 日間思睡程度與心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和心血管疾病的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究整合分析了2005—2006年、2007—2008年、2015—2016年、2017—2018年4個(gè)研究周期采集的NHANES調(diào)查數(shù)據(jù)，探索了EDS與CVD危險(xiǎn)因素和CVD的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）與無DS相比，高頻EDS患者中年輕參與者、女性、較高的BMI均值、腹型肥胖、吸煙、飲酒、OSA、睡眠時(shí)長＜6 h和共病抑郁癥的比例較高，更有可能存在睡眠問題。（2）高頻EDS是冠狀動脈疾病和卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

我國CKB隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，因睡眠不佳而次日頭腦昏沉思睡的參與者CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.13（95%CI1.09～1.18）[12]。美國曼哈頓北部開展的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入2 088例中年以上參與者，使用ESS量表對EDS進(jìn)行評估，平均隨訪5.1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無日間思睡的患者相比，EDS患者卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=3.00，95%CI1.57～5.73），心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=2.38，95%CI1.50～3.78）[13]。美國一項(xiàng)隊(duì)列研究納入3 874例沒有CVD的參與者，使用ESS量表對EDS進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，與無EDS患者相比，EDS參與者CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.22，95%CI1.01～1.47），冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.25，95%CI1.02～1.53），卒中風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（HR=1.10，95%CI0.75～1.63）[14]。本研究的結(jié)果顯示，與無日間思睡的參與者相比，在調(diào)整年齡、性別等人口學(xué)變量后，高頻EDS與CVD的危險(xiǎn)因素及CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的相關(guān)性。進(jìn)一步納入共病和睡眠相關(guān)變量進(jìn)行綜合分析后，我們發(fā)現(xiàn)高頻EDS與肥胖、卒中以及冠心病的發(fā)生呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。與此同時(shí)，高頻EDS與高血壓和糖尿病的發(fā)生也表現(xiàn)出一定的關(guān)聯(lián)性，盡管這種關(guān)聯(lián)并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著水平。值得注意的是，高頻EDS與高膽固醇血癥和心衰的發(fā)生并未顯示出明顯的相關(guān)性。本研究屬于橫斷面研究，不能確立變量之間的因果關(guān)系，只能說明兩者關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。結(jié)合先前隊(duì)列研究的結(jié)果，我們可以推斷，EDS患者的卒中和其他CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對較高。提示在臨床上遇到EDS患者時(shí)，應(yīng)對其心血管危險(xiǎn)因素和潛在心血管事件進(jìn)行全面的篩查與評估。為了更深入地理解EDS與CVD之間的關(guān)系，未來有必要開展更多以EDS為重點(diǎn)的隊(duì)列研究。這些研究一方面可以探究EDS患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)以及治療EDS后CVD危險(xiǎn)因素和CVD事件的轉(zhuǎn)歸情況；另一方面也可以探討在治療和預(yù)防CVD的過程中，患者EDS狀況的改善和轉(zhuǎn)歸情況。通過這樣的研究，有望為EDS和CVD的診療提供更有力的科學(xué)依據(jù)。

本研究揭示了成人高頻EDS與CVD危險(xiǎn)因素及CVD之間存在較高的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，這一發(fā)現(xiàn)提示臨床醫(yī)生應(yīng)對EDS給予足夠的重視。本研究的主要優(yōu)勢在于利用了具有全國代表性的NHANES數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全國性隊(duì)列研究，研究樣本量大，使得我們的結(jié)論具有較好的泛化性。然而，我們也應(yīng)認(rèn)識到本研究存在一定的局限性：首先，我們的EDS評價(jià)指標(biāo)是基于自我報(bào)告的思睡發(fā)生頻率而定的，而目前常用評估EDS程度的主觀量表是艾普沃斯思睡量表（Epworth Sleepiness Scales，ESS），自我評估的思睡頻率可能并不能完全代表EDS程度的真實(shí)情況，因此可能存在一定的誤差。其次，盡管我們在調(diào)整人口學(xué)變量后發(fā)現(xiàn)了高頻EDS與心血管健康之間的關(guān)聯(lián)性，但仍不能完全排除殘留混淆因素的可能性。最后，由于橫斷面研究的局限性，我們無法確定因果關(guān)系或關(guān)聯(lián)的方向性，即不能完全排除CVD的發(fā)生導(dǎo)致EDS的可能性。綜上所述，本研究為臨床醫(yī)生提供了有關(guān)EDS與心血管健康關(guān)聯(lián)性的重要信息，但仍需在未來的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證和完善相關(guān)結(jié)論。

倫理學(xué)聲明：本研究使用NHANES數(shù)據(jù)庫，該調(diào)查項(xiàng)目由美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心研究倫理審查委員會審批，每位受試者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：程金湘負(fù)責(zé)擬定寫作思路、修改論文；薛盛文負(fù)責(zé)撰寫論文；趙顯超、張麗萍、劉宇航、王怡負(fù)責(zé)提供修改意見；宿長軍負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文并最后定稿。