1型發(fā)作性睡病認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

劉雨欣， 謝亮 綜述， 鄧麗影 審校

1型發(fā)作性睡病（NT1）是一種以日間過(guò)度嗜睡和猝倒為主要癥狀的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其他常見(jiàn)癥狀包括睡眠幻覺(jué)、睡眠癱瘓以及夜間睡眠不安［1］。約50%的患者在18歲之前起病，且兒童的臨床癥狀往往表現(xiàn)比成人更嚴(yán)重，NT1的發(fā)病機(jī)制尚不明確，超過(guò)85%的NT1患者血清HLA DQB1*0602基因陽(yáng)性，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為發(fā)作性睡病是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用而致下丘腦食欲素神經(jīng)元被破壞的結(jié)果［2，3］。NT1不僅影響睡眠覺(jué)醒模式，也對(duì)患者的認(rèn)知功能造成損害［4］。

認(rèn)知功能障礙是指一組與認(rèn)知能力下降相關(guān)的癥狀和疾病，NT1患者常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［5，6］，這嚴(yán)重影響患者的日常生活和學(xué)習(xí)工作能力。一項(xiàng)研究［7］對(duì)13例NT1的兒童進(jìn)行了多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理測(cè)試如韋氏兒童智力量表，結(jié)果顯示發(fā)作性睡病兒童存在多種認(rèn)知和行為功能障礙模式，這與學(xué)業(yè)不佳密切相關(guān)（13例中有7例報(bào)告有學(xué)業(yè)失敗）。然而，關(guān)于NT1患者認(rèn)知障礙的研究仍相對(duì)有限。本文系統(tǒng)地回顧了NT1患者認(rèn)知功能研究領(lǐng)域的進(jìn)展，旨在探究發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙臨床特征、內(nèi)在機(jī)制及治療，提高臨床醫(yī)生對(duì)于發(fā)作性睡病患者認(rèn)知領(lǐng)域的理解。

1 發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙的臨床特征

目前國(guó)外多項(xiàng)研究［8］已經(jīng)證實(shí)NT1患者存在認(rèn)知缺陷，主要涉及注意力、記憶力及執(zhí)行能力方面。

1.1 注意力方面 多項(xiàng)研究［9-11］揭示了NT1患者存在注意力障礙。瑞典一項(xiàng)評(píng)估H1N1疫苗接種與NT1患者認(rèn)知狀態(tài)的研究［9］共納入38例兒童和青少年發(fā)作性睡病患者，評(píng)估工具為注意力缺陷多動(dòng)障礙評(píng)定量表（ADHDRS），結(jié)果H1N1接種發(fā)作性睡病組中（n=31）有29%（9例）屬于ADHD注意力不集中型，而非H1N1發(fā)作性睡病（n=7）中有1例患者屬于ADHD注意力不集中型。另一項(xiàng)研究［10］通過(guò)D2注意力測(cè)試對(duì)12例平均年齡36.75歲的NT1（其中3例為女性）進(jìn)行注意力評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)需要持續(xù)集中注意力時(shí)，NT1組任務(wù)表現(xiàn)較健康對(duì)照組差。2014年1項(xiàng)研究［11］使用主觀感知注意力缺陷問(wèn)卷評(píng)估了51例發(fā)作性睡病患者（20例女性；平均年齡38.94歲；平均受教育年限11.22年，44例患者有猝倒）和35例健康對(duì)照（20例女性；平均年齡=39.86歲；平均教育年限12.17年）主觀感知的注意力缺陷，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，發(fā)作性睡病組報(bào)告的主觀感知注意力缺陷更多（U=116 8.00，P=0.015）。該研究同時(shí)使用韋氏記憶量表修訂版（WMS-R）（德國(guó)版）的數(shù)字跨度測(cè)試及D2注意力測(cè)試對(duì)參與者進(jìn)行評(píng)估，雖然結(jié)果顯示兩組在數(shù)字跨度測(cè)試中表現(xiàn)相似（U=104 4.50，P=0.161），但發(fā)作性睡病組在D2測(cè)試的選擇性注意力/集中力的兩項(xiàng)測(cè)量中表現(xiàn)明顯較差（處理的刺激總數(shù)：U=110 2.50，P=0.009；正確刺激：U=1128.50，P=0.002 4），上述研究反映出發(fā)作性睡病患者在注意力方面，特別是在主觀感知層面存在缺陷，由于NT1患者的抑郁以及焦慮癥狀比普通人群更常見(jiàn)［12］，推測(cè)發(fā)作性睡病患者主觀認(rèn)知抱怨可能與抑郁焦慮癥狀相關(guān)。

1.2 記憶力方面 NT1患者常有主觀記憶抱怨，但客觀記憶受損研究與主觀記憶抱怨并不一致［10，13］；Pablo等［10］通過(guò)韋氏記憶量表第四版的言語(yǔ)配對(duì)聯(lián)想（VPA）測(cè)試評(píng)估12例成年NT1組（平均年齡36.75歲，平均受教育年限6.5年）及14例對(duì)照組（平均年齡34.5歲；平均受教育年限=8.4年）的記憶功能，兩組在VPA測(cè)試中的表現(xiàn)無(wú)顯著差異，結(jié)果表明發(fā)作性睡病患者無(wú)記憶力下降的客觀證據(jù)，但發(fā)作性睡病患者較健康對(duì)照有更高的抑郁評(píng)分，該研究推測(cè)NT1患者的主觀記憶抱怨可能更多與抑郁癥狀相關(guān)。Amanda等［13］招募了18例NT1患者和24例健康對(duì)照，使用Finger-tapping test以及Twodimensional（2-D）memory task評(píng)估比較納入人群入睡前和晨醒后的記憶功能，健康受試者晨醒后的Finger-tapping test準(zhǔn)確率較入睡前約提高23.8%，而NT1患者成績(jī)僅提高約8.1%，兩者有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在Two-dimensional（2-D）memory task中健康對(duì)照組在晨醒后與入睡前的測(cè)試成績(jī)無(wú)明顯變化，而NT1組晨醒后表現(xiàn)較入睡前有明顯下降。該研究雖然發(fā)現(xiàn)NT1患者睡眠依賴性記憶鞏固能力受損，但損害程度與發(fā)作性睡病夜眠效率低及碎片化并無(wú)顯著相關(guān)性。

1.3 執(zhí)行功能方面 在執(zhí)行功能方面，有研究［11］比較了發(fā)作性睡病與健康對(duì)照組在言語(yǔ)工作記憶、言語(yǔ)流暢性、規(guī)則獲取、心理靈活性、定勢(shì)轉(zhuǎn)換、問(wèn)題解決和空間規(guī)劃等方面的表現(xiàn)，結(jié)果顯示，在無(wú)時(shí)間限制條件下，發(fā)作性睡病組在規(guī)則獲取、設(shè)置轉(zhuǎn)換、問(wèn)題解決、空間規(guī)劃和反應(yīng)抑制方面表現(xiàn)正常，然而在時(shí)間限制條件下，執(zhí)行（語(yǔ)言流利性任務(wù)）任務(wù)時(shí)發(fā)作性睡病組的靈活性和定勢(shì)轉(zhuǎn)換能力明顯下降，這表明發(fā)作性睡病患者存在輕微認(rèn)知功能缺陷，并且只有在執(zhí)行控制要求較高的任務(wù)中才會(huì)有異常表現(xiàn)。另一項(xiàng)納入了35例發(fā)作性睡病患者的研究［14］也發(fā)現(xiàn)，睡病患者在連線測(cè)試中的執(zhí)行功能減退，在TMT-B中完成時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照者，尤其是處理速度和認(rèn)知靈活度受到嚴(yán)重影響。有一項(xiàng)納入28例NT1患者的研究［15］表明NT1患者在執(zhí)行功能測(cè)試方面的表現(xiàn)與健康對(duì)照組相似，這與既往研究結(jié)論并不一致，研究者推測(cè)這可能是由于NT1患者的處理速度在簡(jiǎn)單單調(diào)的任務(wù)中能夠代償患者的慢反應(yīng)，并獲得與對(duì)照組相似的結(jié)果，當(dāng)任務(wù)的復(fù)雜性增加，患者處理速度無(wú)法代償慢反應(yīng)，且難以維持較長(zhǎng)時(shí)間的注意力時(shí)就顯示出與健康對(duì)照組的差異，所以注意力和信息處理速度在NT1患者認(rèn)知缺陷中發(fā)揮重要作用，這可能是導(dǎo)致NT1患者在執(zhí)行功能測(cè)試中與健康對(duì)照組相比表現(xiàn)較差的部分原因。

2 發(fā)作性睡病認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制

2.1 腦脊液食欲素低下與認(rèn)知障礙相關(guān) 目前發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能下降的發(fā)生機(jī)制并未完全明確，由于腦脊液食欲素水平顯著降低是NT1的核心病理機(jī)制，許多研究都指向發(fā)作性睡病的認(rèn)知功能障礙與腦脊液食欲素下降有關(guān)，一項(xiàng)研究［16］通過(guò)建立小鼠的注意集合轉(zhuǎn)換任務(wù)（attentional set shifting task，ASST）模型，探討食欲素水平低下對(duì)認(rèn)知功能的潛在影響，結(jié)果表明食欲素缺乏可導(dǎo)致性別依賴性認(rèn)知靈活性的減弱。腦脊液食欲素是下丘腦外側(cè)區(qū)、穹隆區(qū)和后下丘腦神經(jīng)元分泌的興奮性神經(jīng)肽，食欲素神經(jīng)元可通過(guò)投射至基底前腦、大腦前額葉、海馬等腦區(qū)，神經(jīng)元從而調(diào)節(jié)認(rèn)知功能［17］。研究顯示，Calva等［18］發(fā)現(xiàn)給大鼠模型鼻內(nèi)使用食欲素-A可激活皮質(zhì)和基底前腦中的神經(jīng)元群，進(jìn)而增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)中的乙酰膽堿和谷氨酸的神經(jīng)傳遞來(lái)改善認(rèn)知，該研究探索了食欲素參與認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)機(jī)制。Yang等［19］通過(guò)基因消融食欲素神經(jīng)元的AT小鼠模型發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性食欲素系統(tǒng)對(duì)長(zhǎng)期社會(huì)記憶的形成至關(guān)重要，AT小鼠模型食欲素神經(jīng)元在3個(gè)月時(shí)消亡，同時(shí)小鼠的長(zhǎng)期社會(huì)識(shí)別記憶方面出現(xiàn)缺陷。而在鼻腔給予外源性Hcrt-1后，AT小鼠的社會(huì)識(shí)別記憶在一定程度上恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)AT小鼠海馬的磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）水平較低，該研究推論Hcrt神經(jīng)元在鞏固社會(huì)識(shí)別記憶中發(fā)揮重要作用，至少部分是通過(guò)增強(qiáng)海馬突觸可塑性和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.2 基于影像學(xué)的發(fā)作性睡病認(rèn)知障礙的機(jī)制探索 研究顯示NT1患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙與睡眠狀態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)效率低下有關(guān)，Zhu等［8］納入36例10～27歲NT1患者（包括21例男性），使用MoCA量表評(píng)估受試者的認(rèn)知功能，并應(yīng)用功能磁共振成像及腦電圖研究受試者的非快速眼動(dòng)期功能腦連接網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯漠惓＃Y(jié)果顯示與健康對(duì)照組相比，NT1患者組的認(rèn)知評(píng)估（MoCA BJ）得分顯著降低（P＜0.001），且NT1患者的全腦功能網(wǎng)絡(luò)全局效率與MoCA得分顯著相關(guān)，研究推測(cè)NT1患者睡眠狀態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)效率低下導(dǎo)致信息處理能力下降，進(jìn)而延伸至清醒狀態(tài)下出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

影像學(xué)研究有助于發(fā)現(xiàn)NT1的認(rèn)知功能障礙的病變部位及環(huán)路，目前發(fā)現(xiàn)與額上回、顳上下回和枕中回、下丘腦、杏仁核、腦島、海馬、扣帶皮質(zhì)、丘腦和伏隔核的灰質(zhì)異常活動(dòng)有關(guān)［20，21］。Gool等［22］對(duì)12例NT1患者及11例健康對(duì)照進(jìn)行了fMRI背景下的改良持續(xù)-反應(yīng)任務(wù)（SART），發(fā)現(xiàn)在需要更高警覺(jué)性時(shí)，NT1組的扣帶回、前頂葉及與喚醒、運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)等相關(guān)的腦部區(qū)域激活率明顯低于對(duì)照組，這表明NT1患者在高警覺(jué)需求下難以充分激活與注意力和喚醒相關(guān)的大腦區(qū)域，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。前海馬體發(fā)出投射至內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)參與認(rèn)知過(guò)程和情緒調(diào)節(jié)［23］，結(jié)構(gòu)磁共振研究［24］發(fā)現(xiàn)相較于健康對(duì)照組，發(fā)作性睡病組的前海馬總體積縮小10.5%，且前海馬體的體積與疾病病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.4036，P=0.016），這與發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。2016年的一項(xiàng)探索發(fā)作性睡病認(rèn)知功能與PET代謝關(guān)系的研究［25］發(fā)現(xiàn)，相較于健康對(duì)照，發(fā)作性睡病組在右額中葉和角回呈低代謝，在嗅葉、海馬、杏仁核、左頂葉下葉、左顳葉上葉、紋狀體、基底節(jié)、丘腦、腦橋呈高代謝，且發(fā)作性睡病組的持續(xù)性操作測(cè)試及威斯康星卡片分類測(cè)試得分顯著健康對(duì)照，發(fā)作性睡病組大腦代謝活動(dòng)的變化與認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)，研究表明發(fā)作性睡病患者存在認(rèn)知缺陷，并可用PET來(lái)評(píng)估認(rèn)知障礙的治療效果。Masaki等［26］通過(guò)擴(kuò)散張量成像（DTI）比較NT1、2型發(fā)作性睡病患者及健康對(duì)照組的腦部微觀結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示較正常對(duì)照組，NT1組右額下回的ADC值顯著增高，而右額下回在執(zhí)行控制中起著主導(dǎo)作用，所以右額下回的異常改變可能是發(fā)作性睡病患者注意力功能障礙的原因之一。Xiao等［27］在26例成年發(fā)作性睡病患者和30例匹配的健康對(duì)照組中進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振成像（fMRI）研究，結(jié)果顯示發(fā)作性睡病患者的突顯網(wǎng)絡(luò)的連接發(fā)生改變，而突顯網(wǎng)絡(luò)的異常活動(dòng)與認(rèn)知功能相關(guān)［28］，這為發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能改變提供了影像學(xué)證據(jù)，但其中涉及的機(jī)制目前并不明確。

3 發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙的目前治療現(xiàn)狀

目前對(duì)于發(fā)作性睡病患者的治療主要包括藥物治療、認(rèn)知行為療法和社會(huì)心理干預(yù)［4，29］。然而，針對(duì)發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙方面的治療仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究，盡管如此，有研究［30］顯示在治療發(fā)作性睡病的同時(shí)，患者認(rèn)知功能也得到改善，該研究對(duì)發(fā)作性睡病患者治療后進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果顯示，與治療前相比，NT1兒童在治療后的總智商得分、WISC指數(shù)處理速度和知覺(jué)組織顯著改善，且與健康對(duì)照組無(wú)顯著差異。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)食欲素可改善認(rèn)知功能缺陷，Stanojlovic等［31］建立A53T 小鼠帕金森病社會(huì)認(rèn)知功能障礙模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DREADDs（化學(xué)遺傳技術(shù)）誘導(dǎo)的食欲素神經(jīng)元的激活可改善小鼠的社會(huì)認(rèn)知功能障礙。Calva等研究［32］通過(guò)鼻內(nèi)給予嚙齒動(dòng)物衰老模型食欲素-A，發(fā)現(xiàn)食欲素-A通過(guò)鼻腔能迅速靶向大腦，上調(diào)介導(dǎo)重要認(rèn)知功能的數(shù)個(gè)腦部區(qū)域的c-Fos表達(dá)，進(jìn)而增加前額葉皮質(zhì)乙酰膽堿的釋放，大鼠注意力功能得到改善。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，NT1患者在注意力、記憶力和執(zhí)行功能方面均存在一定障礙，但由于研究納入樣本數(shù)量較少、病例的異質(zhì)性如是否用藥以及使用的認(rèn)知評(píng)估方法不一致，對(duì)于認(rèn)知損害的結(jié)論并不完全統(tǒng)一，發(fā)作性睡病認(rèn)知功能障礙的臨床特征仍需更深入地探究和完善以用于指導(dǎo)臨床工作。目前對(duì)于發(fā)作性睡病認(rèn)知障礙的機(jī)制知之甚少，更是缺乏有循證依據(jù)的治療手段。未來(lái)我們應(yīng)采用多模式影像手段去探索發(fā)作性睡病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)腦區(qū)，并同時(shí)結(jié)合發(fā)作性睡病動(dòng)物模型揭示認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制。為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)有效治療提供參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉雨欣負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、撰寫(xiě)論文、論文修改；鄧麗影負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文修改；謝亮負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、指導(dǎo)論文并最后定稿。