替洛利生治療中國發作性睡病患者有效性及安全性的研究

張益萌， 程岳陽， 劉艷慧， 盛情， 符德， 黃朝陽， 李寧， 陳濤， 詹淑琴

發作性睡病（narcolepsy）作為一種罕見的慢性神經系統疾病，其特征是睡眠-覺醒維持困難。日間過度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和猝倒是發作性睡病的核心癥狀，EDS的典型特征是反復發作無法控制的困倦感，猝倒是指突然、短暫的肌張力喪失，通常是由情緒誘發［1］。還有部分患者會出現睡眠幻覺、睡眠癱瘓等快速眼球運動睡眠期調節障礙表現。發作性睡病發病率在0.02%～0.05%［2］，是國際公認的罕見病，中國也在2023年9月18日將發作性睡病納入第二批罕見病目錄中。

發作性睡病患者的藥物治療旨在減少EDS、猝倒、睡眠幻覺和睡眠癱瘓，改善夜間睡眠中斷［3］。參與促進覺醒的各種神經遞質（例如去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、組胺）為藥物干預提供了多個靶點。目前的治療藥物作用主要的神經遞質是增加多巴和GABA的濃度，而這一類的藥物都有成癮和依賴的風險。

替洛利生（pitolisant）作為一種H3受體反向激動劑，可以干擾H3受體信號傳導，阻斷其抑制作用，增加腦內組胺以及5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺和其他神經遞質的水平，從而促進覺醒［4］。2016年替洛利生獲歐洲藥品管理局（EMA）批準用于治療伴有或不伴有猝倒的成人發作性睡病［5］，2018年被美國食品和藥物管理局（FDA）認定為發作性睡病的突破性治療藥物，并于2019年和2020年分別被FDA批準用于治療成人發作性睡病患者的EDS和猝倒癥狀。《中國發作性睡病診斷與治療指南（2022版）》推薦替洛利生作為治療EDS的首選藥物（Ⅰ級推薦，A級證據）和治療猝倒的常用藥物（Ⅰ級推薦，A級證據）［6］。因此，本研究通過在中國大陸納入1型或2型發作性睡病患者，評估替洛利生治療中國成人發作性睡病患者的安全性和耐受性，并評估替洛利生在治療發作性睡病EDS和猝倒等癥狀的有效性。

1 資料與方法

1.1 實驗方案

本研究采用開放、單臂的觀察性研究方法，項目于2021年8月獲得了海南省人民醫院倫理委員會的批準。所有受試者被告知項目的真實目的，可自主選擇是否同意參加本項目，在入組之前需簽署項目告知書及保險授權書。

1.2 研究人群

2021年5月1日—2022年8月30日共有146例患者參與了本項目篩選。對登記的受試者進行入選和排除標準的篩查。所有納入研究的受試者必須滿足ICSD-3中發作性睡病1型和2型的診斷標準，并且入組時Epworth嗜睡量表（ESS）評分應≥14分。在基線訪視前至少14 d內受試者應停止接受精神興奮劑和鎮靜藥物，或三環類抗抑郁藥治療。有重度猝倒的受試者可使用除三環類抗抑郁藥以外的抗猝倒治療，但需要在入組前該治療已穩定劑量使用至少1個月，且在整個研究期間保持該劑量不變。146例患者中有13例由于年齡＜18歲，7例不符合診斷標準，11例存在輔助檢查異常，14例無法停用合并藥物，67例由于個人意愿退出研究，最后共有34例受試者通過篩選。最初4例患者在篩選時尚未獲得本項目倫理委員會批準，且缺乏基線ESS評分等基線數據而未納入分析。最終納入分析的受試者共30名（見圖1）。

圖1 入排流程圖

1.3 給藥方法

對30名受試者進行基線數據采集后開始接受替洛利生治療，前3周為靈活劑量滴定到最佳劑量后，穩定劑量持續給藥5周，共治療8周。替洛利生在早晨隨早餐單次服用，1次/d，服用劑量采用向上滴定，根據個體的反應和耐受性使用最低有效劑量，最大有效劑量不得超過36 mg/d（見圖2）。

圖2 受試者用藥流程示意圖

在試驗過程中，臨床醫生根據受試者對藥物的反應調整了用藥劑量。其中11例受試者在（D15～D16）采用27 mg/d作為18 mg/d～36 mg/d劑量之間的過渡，1例受試者2次服用22.5 mg/d（D8及D9），1例受試者4次服用13.5 mg/d（D13～D16），1例受試者以27 mg/d完成最后3周治療（W1066、D36～D56），其他日期均按照以上方案執行。

從劑量遞增訪視到末次訪視期間（D15～D56）接受相同藥物劑量的受試者定義為接受穩定劑量替洛利生的受試者，30例受試者中，最后6周內20例受試者以40 mg的穩定劑量治療，其中10例受試者在D15及D16遵醫囑服用27 mg/d，1例受試者因COVID-19管控斷藥1 d（D32），1例受試者因感冒自行停藥1 d（D51）。1例受試者以18 mg的穩定劑量治療。

1.4 療效性及安全性評估

主要療效指標為使用ESS問卷評估受試者的嗜睡情況。計算關于ESS的應答率，當ESS末次評分不超過10或較基線改變≥3時，認為受試者對治療有應答。受試者的猝倒次數通過睡眠日記以電子問卷的形式收集。要求受試者每天早晨起床后記錄前1晚的睡眠日記，每次評估涵蓋的時間段為24 h。在計劃訪視的前7 d記錄猝倒發作的次數以確定猝倒發作頻率。次要療效分析指標使用研究者評估的臨床總體印象嚴重程度量表（Clinical Global Impression of Severity，CGI-S）和臨床總體印象病情變化量表（Clinical Global Impression of Change，CGI-C）來測定EDS和猝倒的嚴重程度。安全性指標評估是通過記錄不良事件，比較治療結束期和基線的實驗室檢查參數。在本試驗中，于篩選時和D56訪視中對受試者進行了實驗室評估，包括血常規、血生化等。因為受到COVID-19疫情的影響，僅有部分受試者完成了D56的實驗室評估。另外，由于各醫院的實驗室檢測差異，個別指標數值可能存在缺失。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示。計量資料采用例數和百分比表示。使用t檢驗進行符合正態分布的組間比較，使用Wilcoxon檢驗進行不符合正態分布的組間比較，取P＜0.05時有統計學意義。對于在D56時沒有ESS評分的受試者，ESSF為末次觀察值結轉值。對于次要終點的缺失數據不予填補。若發作性睡病確診日期有缺失，如果年份和月份已知，則使用已知月份的第1天（-01）進行填補。如果只有年份已知，則使用已知年份的1月份第1天（01-01）進行填補。

2 結果

2.1 人口學特征

本研究共納入分析30例發作性睡病受試者，其中男性23例（76.67%），女性7例（23.33%）。30例受試者的年齡最小20歲，最大54歲，中位年齡為27歲，平均身高為172.53 cm，平均體重為82.43 kg，平均BMI為27.62 kg/m2。

按照中國肥胖工作組和中國糖尿病學會的定義，體質指數（body mass index，BMI）＜18.5 kg/m2定義為體質量過低，18.5 kg/m2≤BMI＜23.9 kg/m2定義為正常體質量，24.0 kg/m2＜BMI＜27.9 kg/m2定義為超重，BMI＞28.0 kg/m2定義為肥胖。按照此標準，本項目中有50%的受試者超重（15/30），40%的受試者為肥胖（12/30）（見表1）。

表1 人口學特征總結

2.2 基線臨床特征分析

30例受試者中有28例診斷為1型發作性睡病（93.33%）。受試者從確診發作性睡病到使用替洛利生的中位病程為32.68月（6.91～81.32），最短0.57月，最長244.43月。基線ESS、CGI-S（EDS）、CGI-S（猝倒）評分定義為填寫入組申請表時的評分，其中，76.67%（23/30）受試者ESS評分達到重度日間過度思睡（ESS評分≥16分）。受試者出現典型發作性睡病臨床癥狀及量表評分的具體數據見表2。

表2 受試者基線臨床特征總結

2.3 替洛利生治療發作性睡病的療效評估

2.3.1 替洛利生治療日間思睡的療效

2.3.1.1 ESS評分及應答率 受試者接受替洛利生治療后，2周內ESS評分顯著降低，此后持續穩定，與基線相比，各訪視點ESS評分相較于基線的差異均有顯著變化（P＜0.001），至治療結束時（D56），ESS評分相較基線下降了（-7.63±4.79）分，具體數值和變化趨勢（見表3、圖3）。

表3 各訪視點ESS評分及相對基線評分變化（±s）

表3 各訪視點ESS評分及相對基線評分變化（±s）

*LOCF:如果末次ESS評分[ESSF]缺失，則采用末次觀察值結轉法替換ESSF。**BOCF:如果ESSF缺失，則采用基線觀察值（ESSBL）替換ESSF。

訪視點基線（BL）D7 D14 D21 D35 D49 D56 ESSF（LOCF）*ESSF（BOCF）**n 30 26 29 28 29 21 21 30 30 ESS評分18.97±3.70 14.85±3.72 12.76±5.00 12.79±5.41 11.90±4.92 10.90±5.28 12.62±4.84 11.33±4.87 14.57±5.44相對基線變化-4.58±4.45-6.34±4.72-6.00±5.17-7.21±4.95-8.82±5.77-7.39±5.67-7.63±4.79-4.40±4.69 t值-5.25-7.25-6.14-7.84-7.17-6.36-8.73-5.14 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

圖3 ESS評分及日均猝倒次數的變化趨勢

分別采用兩種標準計算ESS應答率，若①ESSF（末次ESS評分）≤10或②ΔESS≥3或ESSF≤10，將受試者視為應答者，ESS應答率（見表4）。

表4 ESS評分應答率

2.3.1.2 CGI-S和CGI-C評估EDS 在基線時，使用 CGI-S 問卷評估 EDS 的嚴重程度。不同嚴重程度對應的評分如下：0=未評估；1=正常，沒有生病的跡象；2=非常輕微；3=輕微；4=中度；5=重度；6=嚴重；7=極其嚴重。基線CGI-S 評分為6.00（4.75，7.00），D56 時CGI-S評分為3.00（2.00，4.00）。經過8周替洛利生治療后，EDS嚴重程度中位數由基線時 “嚴重”改善為“輕微”。治療前后CGI-S評分具有統計學差異（P＜0.001）（見圖4）。

圖4 治療前后EDS癥狀與CGI-S評分比較

通過CGI-C分析EDS的變化，結果顯示替洛利生治療7 d時，受試者獲得改善（即，報告的EDS為“顯著改善”“改善”或“稍改善”）的受試者比例為76.92%（20/26），治療56 d時，獲得改善的受試者比例為85.71%（18/21）。以上結果與在主要終點觀察到的結果一致，即在日常生活的常見情況下，使用替洛利生治療可改善日間思睡。

2.3.2 替洛利生治療猝倒的療效

2.3.2.1 日均猝倒次數 通過睡眠日記得到的受試者基線日均猝倒次數為0.83次，經過替洛利生治療1周后下降至0.41次，降幅達到50.60%。22例受試者在篩選期及接受8周替洛利生治療過程中至少有1次猝倒發作。對這些受試者基線及治療過程中的猝倒發作次數計算幾何平均值。對發作次數為0時按0.5/d數進行填補。日均猝倒率幾何平均值相較基線均有下降，其中接受替洛利生治療3周和5周（D21、D35）的日均猝倒率相較于基線的下降是顯著的（P＜0.05）。其他各訪視日均猝倒次數、日均猝倒次數幾何平均值和趨勢（見表5、圖3）。

表5 日均猝倒次數及幾何平均值

2.3.2.2 CGI-S和CGI-C評估猝倒 對入組時報告有猝倒發作的28例受試者進行CGI-S和CGIC評估猝倒癥狀的改善程度。在基線時，使用 CGI-S量表評估的猝倒嚴重程度。基線CGI-S評分為3.00（2.00，4.00）。D56時CGI-S評分為1.00（1.00，2.00）。經過8周替洛利生治療，猝倒嚴重程度由基線時“輕微”改善為基本“正常”。治療前后CGI-S評分具有統計學差異（P＜0.001）（見圖4）。

CGI-C評分結果顯示替洛利生治療7 d時，受試者獲得改善（即，報告的猝倒為“顯著改善”“改善”或“稍改善”）的比例為67.86%（19/28），治療56 d時，獲得改善的受試者比例為69.23%（18/26）。以上結果與在主要終點觀察到的結果一致，使用替洛利生治療可改善猝倒發作。

2.3.3 不良事件（AE）及實驗室檢查指標

2.3.3.1 不良事件記錄 在接受替洛利生用藥的所有30例受試者中，共有8例（26.7%）受試者報告了18例次AE。在本項目中報告的所有AE均被評價為與替洛利生可能有關或很可能有關。所有受試者均未報告嚴重不良事件（SAE）。按照系統器官分類（SOC）和首選術語（PT）顯示。

按照SOC分類，最常見（≥2例受試者報告）的SOC為“精神病類”，共有6例（20.0%）受試者報告6例次AE，包括中間易醒型失眠和失眠；其次為SOC“各類神經系統疾病”，共有3例（10.0%）受試者報告5例次AE，包括頭痛、頭暈和感覺減退；其余SOC均僅有1例（3.3%）受試者報告。

按照PT分類，最常見的PT為“中間易醒型失眠”，共有5例（16.7%）受試者報告5例次；其次為“頭痛”和“頭暈”，分別各有2例受試者（6.7%）報告2例次；其余PT均僅有1例（3.3%）受試者報告1例次。

最終經評估，所有AE中，除1例（3.3%）受試者的肝酶升高，AE為中度并停藥接受了藥物治療外，其余AE均為輕度，未采取任何藥物治療。

2.3.3.2 治療前后實驗室檢查指標評估 各個實驗室參數正常（在正常值范圍內）和異常（超出正常值范圍）的受試者比例分析。大多數受試者在研究期間的實驗室檢查值都在正常范圍內，且異常值都與基線病史、合并疾病等有關。治療前后指標的改變沒有統計學意義。

3 討論

發作性睡病（narcolepsy）作為一種罕見的慢性神經系統疾病，好發于兒童青少年，高峰發病年齡在10～15歲，呈雙高峰現象，男女發病比例相當。典型的癥狀包括EDS、猝倒、睡眠幻覺、睡眠癱瘓和夜間睡眠紊亂［7］。發作性睡病有兩種類型：1型發作性睡病（narcolepsy type 1，NT1） （伴有猝倒發作和/或腦脊液食欲素水平低）和2型發作性睡病（narcolepsy type 2，NT2）［不伴有猝倒和（或）腦脊液食欲素水平無減低］［8］。目前認為NT1的發病機制可能是由激活免疫通路的遺傳因素（如HLA-DQB1*06：02）和環境因素（如感染）導致的下丘腦外側分泌食欲素的神經元選擇性喪失引起，而NT2的病理生理學尚不太清楚［9］。

美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療成人發作性睡病EDS的藥物包括傳統興奮劑（如安非他明、哌甲酯）、促醒藥（如莫達非尼、阿莫達非尼）、多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（索安非托）等［10］。此外，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等抗抑郁藥也被超說明書范圍使用。由于猝倒、睡眠癱瘓和睡眠幻覺都是REM睡眠調節障礙的表現［11］，所以對猝倒有效的藥物也有望減輕其他REM睡眠相關癥狀。然而，迄今來自對照臨床試驗的確證性數據有限。多巴胺是一種促覺醒的神經遞質，傳統興奮劑和促醒藥，例如安非他明和莫達非尼，是通過增加多巴胺的突觸濃度來促進覺醒的。索安非托是一種多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其治療發作性睡病患者的EDS的療效已經得到證實，然而其對猝倒似乎沒有明顯的改善［12］。由于多巴胺也參與其他的行為和心理過程，例如動機和獎勵，可能會導致促醒之外的輔助作用：藥物濫用和成癮。去甲腎上腺素和5-羥色胺參與猝倒的發生機制，因此抗抑郁藥如TCAs、SSRIs和SNRIs常被超說明書范圍使用，但這一治療方案缺乏大型臨床試驗證實［13］，且停藥可能會導致反跳性的猝倒。綜上所述，一方面，目前缺乏同時對EDS和猝倒均有顯著改善的藥物；另一方面，傳統的發作性睡病治療藥物均存在自己的短板。因此，發作性睡病的藥物治療亟待探索。

組胺是一種單胺類信號分子。在大腦中，組胺主要是作為促進覺醒以及抑制快眼動睡眠的神經遞質發揮功能。在大腦中，結節乳頭體核（TMN）是腦組織中組胺的唯一神經源性的來源。組胺可以通過四種不同的G蛋白耦聯受體（H1-H4）發揮作用，其中H1、H2以及H3受體都在腦組織中表達［14］。H3受體是一種一致性的自身受體。當組胺水平增高時，組胺可以與結節乳頭體核神經元的H3受體相結合，使這些細胞超極化并降低這些細胞的活性［15］。H3受體也在多種神經元上表達異種受體，包括制造多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、GABA以及谷氨酸能神經元。H3受體目前已經成為治療發作性睡病的新的藥物靶點。

替洛利生（pitolisant）作為一種H3受體反向激動劑，可以干擾H3受體信號傳導，阻斷其抑制作用，增加腦內組胺以及5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺和其他神經遞質的水平，從而促進覺醒［16］。在缺乏食欲素的小鼠中，替洛利生增加了覺醒，減少了NREM睡眠，并且減少了猝倒［17］。在隨機安慰劑對照試驗（RCT）中，替洛利生對減少成人發作性睡病患者EDS和猝倒的療效也得到了證實［18］。

在本試驗中，ESS評作為主要觀察的療效指標，受試者在接受替洛利生治療后ESS評分較基線評分有了明顯改善（P＜0.001），同樣的結果也出現在睡眠日記記錄的猝倒發生頻率中。次要療效觀察指標CGI-S和CGI-C評分呈現出同樣的趨勢。全球關鍵研究HARMONY Ⅰ期中也將ESS評分作為主要觀察指標［19］。與HARMONY Ⅰ期相比，本試驗在基線、治療結束（F）和△ESS（FLOCF-BL）方面均無顯著區別。HARMONY Ⅰ期研究中采用ESSF≤10計算患者應答率，替洛利生治療組中有45.2%患者為應答者。使用相同標準時，本項目患者應答率為46.67%。采用Fisher精確檢驗驗證本研究與HARMONY Ⅰ期在應答率（ESSF≤10）方面的差異時，沒有顯著區別，表明替洛利生在中國發作性睡病患者中降低發作性睡病EDS方面的療效與全球關鍵臨床研究趨勢一致，具體比較見表6。

表6 本研究和HARMONY I研究 ESS評分和應答率比較（ESSF≤10）

通過對睡眠日記記錄的受試者發生猝倒的頻率進行評估，本試驗和HARMONY Ⅰ期研究中分別有22例和20例患者在篩選期及接受8周替洛利生治療過程中至少有1次猝倒發作，針對這些患者睡眠日記中記錄的猝倒頻率進行評估，根據患者猝倒次數的終末/基線的比值（rate ratio，RR）的幾何均值和CV，經Log轉換后采用t檢驗計算，本試驗得到的比值比與HARMONY Ⅰ期研究相比未見顯著區別（P=0.53），說明替洛利生在控制患者猝倒方面與全球關鍵研究未見顯著差異（見表7）。

表7 本研究與HARMONY I 研究猝倒每日發生率（DCR）比較

從安全性角度來看，所有30例患者中有8例（26.7%）患者報告了18例次AE。最常見（≥2例患者報告）的AE為失眠、頭痛和頭暈，未發生嚴重不良事件或死亡。僅1例（3.3%）患者因AE而導致停用藥物。基線和D56訪視的臨床實驗室數據結果未見重要的安全性發現。總體來看，替洛利生的耐受性良好，觀察到的安全性結果與替洛利生已知的安全性特征象一致。HARMONY Ⅰ期研究中與替洛利生相關的不良反應發生率在治療的前幾周最高，并隨著時間的推移而下降。值得注意的是，HARMONY Ⅰ期研究中只有1例接受替洛利生治療的患者因AE退出研究［19］。這一發現表明，停藥并不能解釋AE頻率隨時間推移的減少，提示副作用可能通過繼續治療而緩解［20］。

由于本試驗與HARMONY Ⅰ期研究的持續時間相對較短（即3個月），不能排除繼續用藥后可能出現耐受性和新的治療緊急不良事件。但是HARMONY Ⅲ期臨床研究在真實世界環境和自然條件下進行了為期12個月的前瞻性縱向隨訪，以評估使用替洛利生的長期安全性和有效性。HARMONY Ⅲ期研究的主要目的是確認在真實生活條件下，在有或無猝倒的成人發作性睡病患者中使用替洛利生的長期安全性，結果顯示，替洛利生長期療效穩定，具有良好的耐受性和安全性，在這項現實的研究中，替洛利生單藥治療或聯合治療患者的不良事件發生率在前3個月內最高，這表明醫生和患者在前3個月內應更加關注不良事件的發生。同時，長期使用替洛利生能顯著降低Epworth嗜睡量表（ESS）評分和顯著改善猝倒發作。日間思睡的最大改善在第6個月時出現，有1/3的受試者在使用替洛利生后日間思睡恢復到正常（ESS＜10分）。猝倒的改善也十分顯著，在治療12個月后，每日發生部分性和全身性猝倒的頻率都下降了65%和76%。同樣的改善也發生在睡眠幻覺和睡眠癱瘓癥狀中［21］。同時，替洛利生不會刺激與藥物濫用有關的伏隔核多巴胺的釋放，因此不會出現藥物濫用及戒斷癥［22］。因此，替洛利生已經成為發作性睡病患者安全、有效的治療新選擇。

本研究證實了替洛利生對中國發作性睡病患者的兩大癥狀：日間過度思睡和猝倒發作均有明顯改善作用，耐受性總體良好，并且觀察到研究結果與全球關鍵臨床研究HARMONY Ⅰ期治療趨勢一致的有效性和安全性，進一步證實了替洛利生在治療發作性睡病患者的強大能力。

倫理學聲明：本研究方案經由海南省人民醫院醫學倫理委員會審批，批號：醫倫樂［2021］第22號，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張益萌、陳濤負責設計實驗、文章撰寫、數據分析、論文審閱；程岳陽負責實施研究、采集受試者數據；劉艷慧負責實施研究、采集受試者數據；盛情負責實施研究、采集受試者數據；符德、黃朝陽、李寧負責統計分析、資料整理；詹淑琴負責研究指導、論文審閱并最后定稿。