帕金森病睡眠障礙結構特征及其影響因素的臨床研究

劉惠苗， 李艷敏， 張永志， 薄倩瀾， 楚妙， 張婷， 代桂寧， 顧平

帕金森病（PD）常見的神經系統退行性疾病，是一種增齡性疾病，65歲以上的老年人的患病率大約為1.7%［1］，隨著年齡增長，患病人數逐漸增加［2］。通常認為PD是以復雜的運動癥狀為主要表現的運動障礙疾病，主要表現為運動遲緩、肢體僵硬、靜止性震顫和姿勢步態不穩。在過去的幾十年中，帕金森病被確認為一種多層面的疾病，包括嗅覺減退、便秘、睡眠障礙、認知功能下降、自主神經功能紊亂、感覺異常等多種非運動癥狀。多種非運動癥狀早在臨床確診帕金森病之前就已經存在，并貫穿帕金森病的整個病程，一般隨著運動癥狀的加重而加重。因PD的非運動癥狀嚴重影響患者的生活質量，近年來，PD的非運動癥狀越來越多受到人們的重視。研究顯示，高達98%的帕金森病患者至少存在1種非運動癥狀，其中以睡眠障礙最為常見，如睡眠維持障礙、快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）、不寧腿綜合征（RLS）、周期性腿動（PLM）、白天過度嗜睡（EDS）、睡眠相關呼吸障礙（SBD）等，SBD以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）為主［3］。

本研究中PD患者均進行多導睡眠監測（PSG）及睡眠相關的問卷：Epworth睡眠量表（ESS）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、RBD篩查問卷（RBDSQ）和國際下肢不寧腿綜合征評估量表（IRLS）的調查，通過比較分析PD伴發睡眠障礙患者的臨床特點、睡眠結構特征及影響因素，希望能夠對PD的睡眠障礙做出早期識別及干預。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取了河北醫科大學第一醫院101例PD患者為研究對象，就診時間在2016年8月—2022年4月之間。記錄所有PD患者的年齡、性別、教育程度、身高、體重、體重指數（BMI）、頸圍、腹圍、PD藥物攝入量以及疾病嚴重程度。體重指數（BMI）用體重除以身高的平方計算。對以上人口學統計學資料進行分析，所有患者均在“開”期間接受檢查。注意到使用了抗帕金森病藥物，并計算了左旋多巴等效日劑量（LEDD）。疾病嚴重程度及運動功能評價采用Hoehn-Yahr分期和統一帕金森病評定量表第3部分（UPDRS-Ⅲ）［4］，并對所有的研究對象進行PSQI量表、ESS量表測試。

PD臨床診斷采用2015年國際運動障礙協會（Movement Disorder Society，MDS）制定的原發性PD的診斷標準［5］：首先符合帕金森綜合征標準： （1）運動遲緩；（2）肌強直和/或靜止性震顫（4～6 Hz）。

PD診斷確立的支持診斷標準（確診PD需滿足2條或以上）：（1）單個肢體靜止性震顫（既往或本次檢查）；（2）多巴胺能藥物治療療效顯著；（3）左旋多巴誘導的異動癥；（4）存在嗅覺喪失或間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine,MIBG）心肌顯像提示存在心臟去交感神經支配。

PD警示征：（1）發病5年內出現快速進展的步態障礙，且需要規律使用輪椅；（2） 早期出現的球部功能障礙：發病5年內出現的嚴重的發音困難或構音障礙或嚴重的吞咽困難；（3）發病5年或5年以上，運動癥狀或體征完全沒有進展，除非這種穩定是與治療相關的；（4）在發病5年內出現嚴重的自主神經功能障礙，包括直立性低血壓、尿潴留或尿失禁；（5）在發病3年內由于平衡損害導致的反復（＞1次/年）摔倒；（6）吸氣性呼吸功能障礙：白天或夜間吸氣性喘鳴或者頻繁的吸氣性嘆息；（7）發病10年內出現不成比例的頸部前傾（肌張力障礙）或手足攣縮；（8）雙側對稱性的帕金森綜合征；（9）即使是病程到了5年也不出現任何一種常見的非運動癥狀；（10）其他原因不能解釋的錐體束征。

PD絕對排除標準： （1）采用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑治療，且劑量和時間過程與藥物誘導的帕金森綜合征一致；（2）向下的垂直性核上性凝視麻痹，或者選擇性的向下垂直掃視減慢；（3）發病超過3年仍局限在下肢的帕金森綜合征的表現；（4）明確的小腦異常；（5）盡管病情至少為中等嚴重程度，但對高劑量的左旋多巴治療缺乏可觀察到的療效；（6）在發病的前5年內，診斷為很可能的行為變異型額顳葉癡呆或原發性進行性失語；（7）突觸前多巴胺能系統功能神經影像學檢查正常；（8）明確的皮層性的感覺喪失（出現皮膚書寫覺和實體辨別覺損害），明確的肢體觀念運動性失用或者進行性失語；（9）明確記錄的可導致帕金森綜合征或疑似與患者癥狀相關的其他疾病，或者專家認為可能為其他綜合征，而不是PD。

臨床確診PD必須符合帕金森綜合征，不具備PD排除標準，至少具備2條支持標準，且無警示征。

臨床很可能的PD必須符合帕金森綜合征，不具備PD排除標準，可以有2條及以下的警示征，且需更多的支持標準來抵消警示征。

對符合上述標準的患者記錄包括：（1）年齡、性別、受教育年限、體重、身高、體重指數（BMI）、頸圍、腹圍、發病年齡、患病時間及服藥劑量。（2）左旋多巴等效日劑量（LEDD）的計算：LEDD=（左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75）/（左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75）×1.33（同時服用恩他卡朋片）+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸普拉克索×100+鹽酸羅匹尼羅×20+鹽酸司來吉蘭×10+鹽酸雷沙吉蘭×100+金剛烷胺×1［6］。（3）對患者進行UPDRS-Ⅲ、H-Y分期、PSQI量表、ESS量表等測試。

1.2 帕金森病疾病嚴重程度及運動功能評定

1.2.1 應用帕金森病Hoehn-Yahr分級量表評估的嚴重程度 無疾病體征為0級；肢體受損僅限于單側為1級；單側肢體受損合并軀干癥狀為1.5級；雙側肢體受損但無平衡障礙為2級；輕度雙側肢體病變，平衡受損但后拉試驗可以恢復為2.5級；輕至中度雙側肢體受損，后拉試驗不能恢復，但仍可自理，姿勢不穩，轉彎變慢為3級；嚴重殘疾，但不需要幫助仍能站立和行走為4級；坐輪椅或臥床，生活完全依賴他人幫助為5級。

1.2.2 應用統一帕金森病評定量表第3部分（UPDRS-Ⅲ）來評定患者的運動功能。

1.3 帕金森病伴發睡眠障礙的臨床評估

采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）、Epworth嗜睡量表（ESS）、國際不寧腿綜合征評估量表（IRLS）評估患者的主觀睡眠情況，PSG評估患者的客觀失眠情況。

1.3.1 采用匹茲堡睡眠指數量表（PSQI）評估患者的睡眠質量 PSQI量表用于評定被試者最近1個月的睡眠質量。PSQI總分≤4分表示睡眠質量良好；5≤PSQI總分≤7分表示睡眠質量一般；PSQI總分≥8分則表示睡眠質量差（即睡眠障礙）；PSQI總分越高表示睡眠質量越差，總分范圍為0～21分。

1.3.2 采用Epworth嗜睡量表（ESS）評估患者日間嗜睡情況 ESS總分0～24分。得分＞6分，說明瞌睡；得分＞11分，說明非常瞌睡；得分＞16分，說明有危險性的瞌睡。

1.3.3 采用國際不寧腿綜合征評估量表（IRLS）評估患者不寧腿綜合征嚴重程度 評分方法：非常重=4分；重度=3分；中度=2分；輕度=1分；無=0分。評估結果：0分為無癥狀；1～10分為輕微；21～30分為嚴重；31～40分為十分嚴重。

1.3.4 采用夜間多導睡眠監測（PSG）評估患者的睡眠結構。

1.4 情緒評估

1.4.1 焦慮情緒 采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）14項版本評估患者的焦慮狀況。總分能較好地反應病情嚴重程度。＜6分，則提示患者沒有焦慮癥狀；≥7分，提示可能有焦慮；＞14分，提示肯定有明顯焦慮；＞21分，提示肯定有焦慮；＞29分，提示可能有嚴重焦慮癥狀。

1.4.2 抑郁情緒 采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）24項版本評估患者的抑郁狀況。總分＜8分，提示患者沒有抑郁癥狀；8～19分，提示可能為輕度抑郁；20～34分，提示可能為中等程度的抑郁；＞35分：提示可能為嚴重抑郁。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0統計學軟件，計數資料均以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料先進行正態及方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊的以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 帕金森病患者人口學資料

PD患者共101例，男性45例（44.55%），女性56例（55.45%）；年齡40～83歲，平均（66.07±6.56）歲；發病年齡39～72歲，平均（58.78±6.52）歲；患病時間0.5～16年，平均（6.42±3.48）年；BMI 16～30.2 kg/cm2，平均（25.22±3.05）kg/cm2；頸圍30～46 cm，平均（37.34±5.33）cm；腹圍75～111 cm，平均（95.42±11.02）cm；UPDRS-Ⅲ（開期）16～63分，平均（43.45±11.15）分；Hoehn-Hahr分期1～4分，平均（2.07±0.18）；左旋多巴等效日劑量（LEDD）150～900 mg，平均（434.64±270.53）mg（見表1）。

表1 帕金森病患者人口統計學信息

2.2 帕金森病患者睡眠障礙的分布情況

PSG結果顯示101例PD患者中87例患者有睡眠障礙，占比為86.14%；PD-RBD患者26例，占比為25.74%；PD-PLM患者25例，占比為24.75%；PDOSAHS患者17例，占比為16.83%；PD-RBD+PLM者8例，占比為7.92%；PD-OSAHS+PLM者6例，占比為5.94%；PD-RBD+OSAHS者3例，占比為2.97%；PDRBD+OSAHS+PLM患者2例，占比為1.98%（見表2）。

表2 帕金森病患者睡眠障礙的分布情況

PSQI≥8分者71例，PD患者存在主觀睡眠質量下降的比例為70.30%；ESS＞6分者55例，占比為54.46%；PSQI≥8分且ESS＞6分者43例，占比為42.57%。PSG顯示患者睡眠障礙的發生率為86.14%。總之，PD患者伴發睡眠障礙的患病率較高。

2.3 PSG顯示PD-RBD與PD-nRBD患者的睡眠參數比較

PSG結果顯示：PD-RBD組患者REM期睡眠比例較PD-nRBD組患者增高（P＜0.05）；PD-RBD組患者PSQI評分較PD-nRBD組患者高（P＜0.05），患者主觀睡眠質量較差；PD-RBD組患者HAMD評分較PDnRBD組患者高（P＜0.05）（見表3）。

表3 PD-RBD與PD-nRBD患者的睡眠參數比較

2.4 PSG顯示PD-PLM與PD-nPLM患者的睡眠參數比較

PSG結果顯示：PD-PLM組患者PLMI較PDnPLM組患者增高（P＜0.05）；PD-PLM組患者RLS評分較PD-nPLM組患者高（P＜0.05）（見表4）。

表4 PD-PLM與PD-nPLM患者的睡眠參數比較

2.5 PSG監測顯示PD-OSAHS與PDnOSAHS患者的睡眠參數比較

PSG監測結果顯示：PD-OSAHS組患者AHI指數較PD-nOSAHS組患者高（P＜0.05）；PD-OSAHS組患者PLMI較PD-nOSAHS組患者減低（P＜0.05）；PDOSAHS組患者ESS評分較PD-nOSAHS組患者高（P＜0.05），白日嗜睡癥狀明顯；PD-OSAHS組患者頸圍及腹圍均較PD-nOSAHS組患者高（P＜0.05）（見表5）。

表5 PD-OSAHS與PD-nOSAHS患者的睡眠參數比較

3 討論

在正常生理狀態下，睡眠從非快速眼動睡眠期（NREM）N1期的淺睡眠開始，快速進入N2期和N3期。N3期睡眠即為深睡眠期，腦電圖（EEG）顯示高振幅慢脈沖Δ波，因此通常被稱為慢波睡眠（SWS）或者Δ波睡眠。之后再次進入N2期、N1期的淺睡眠階段，然后再到快速眼動期（REM）睡眠。這是一個完整的睡眠循環周期，正常成年人一個睡眠周期大約90 min，每晚通常有4～6個睡眠周期循環。

睡眠障礙在帕金森病中很常見，嚴重影響患者的生活質量。睡眠障礙可以表現為運動前癥狀、疾病進展的一部分或治療藥物的副作用。此外，焦慮和抑郁并存會使睡眠惡化。運動癥狀，如震顫、強直和運動功能減退，在睡眠期間上述癥狀會減少，但不會完全消失，從而改變患者的睡眠質量，更差的睡眠質量會加重帕金森病的運動和非運動癥狀［7］。大部分PD患者患有多種共病睡眠障礙，這大大降低了PD患者的生活質量［8］。

帕金森病患者睡眠障礙是多因素的。先前確定的原因包括年齡增長、夜間運動癥狀、精神病并發癥（如抑郁癥和幻覺），以及可能擾亂睡眠結構并導致運動波動的藥物作用［9-13］。

遺傳異質性在PD和PD的前驅期睡眠障礙（主要是RBD）的發展中起作用，有研究表明，PSG上較低的睡眠效率與年齡的增長和疾病的嚴重程度（Hoehn-Yahr分期和UPDRS）顯著相關［14］。這可能部分歸因于由于疾病進展或帕金森病固有的漸進性睡眠破壞導致的夜間運動并發癥惡化，如運動障礙、痙攣和肌張力障礙。

在本研究中，PSG顯示的帕金森病患者睡眠障礙的總體患病率為86.14%，這與國際研究中報道的80%相似［15，16］。睡眠障礙以RBD、PLM和OSAHS較為常見，而且部分患者共病2種甚至3種睡眠障礙。且本研究發現各類睡眠障礙患者的睡眠時間減少、睡眠效率低下、覺醒次數及覺醒時間均較高，提示PD患者睡眠維持障礙明顯。在本研究隊列中38.61%的PD患者發現RBD，這與以前的報告基本一致，通過問卷調查或訪談評估的PD患者RBD的頻率在15%～45%之間，但當進行PSG時，RBD的患病率在36%～58%之間，一項比較有RBD和無RBD帕金森病患者的研究報告指出，RBD與年齡較大、病程較長和左旋多巴劑量較高有關［17，18］。本研究發現，PD-RBD患者REM期睡眠比例增高，PSQI評分較高，主觀睡眠質量較差且伴有明顯的抑郁情緒。

RBD的發生通常與不愉快的夢境行為有關，而夢境通常與患者的心理狀態有關。RBD已被證明是迄今為止PD預測因子中似然比最高的因素［19］，RBD與PD均被認為是進展中的α-共核蛋白病［20-22］。抑郁也被確認為PD的臨床前驅癥狀標志物［17，20］，而且研究發現，抑郁有多種神經遞質變化和臨床表現與RBD相關。抑郁可導致快速眼動睡眠中斷［23］。已有研究發現，在抑郁癥患者的健康親屬中RBD可以預測抑郁的發生［24］。本研究顯示PD患者RBD發生率較高，且與抑郁相關，與之前的研究結論一致，也表明RBD與抑郁可能有共同潛在的病理機制［25］。

本研究顯示，有40.59%的PD患者PSG觀察到PLM。這也與其他研究報告［26］相似。其他研究中報告PLM的風險因素包括年齡和疾病嚴重程度［27，28］；然而，這些因素都與我們樣本中PLM的頻率無關。與PD相關的多導睡眠參數紊亂包括睡眠效率差、N3睡眠量減少和R睡眠減少［29］。在本研究的患者中，N3睡眠總量很低，但由于N3隨著年齡的增長而減少，因此不被認為是一個臨床上有意義的發現。本研究發現與PD-PLM患者IRLS評分明顯高于PDnPLM患者。RLS表現為患者通常伴有不舒服和不愉快的腿部感覺，而且有要移動腿的沖動，活動后癥狀可減輕，這些癥狀往往出現在休息時或晚上入睡前。RLS可能很難從類似的臨床疾病中區分出來，而且目前RLS診斷主要依靠患者主觀評估，沒有精準的客觀診斷手段。有研究發現，周期性腿動在RLS患者中的患病率較高［30］。有學者認為，PLM與RLS是一種共病現象［31，32］。本研究結果與此相似。

OSAHS屬于睡眠相關的呼吸障礙，是最常見的呼吸相關疾病之一，OSAHS在PD患者中的患病率估計在20%～60%左右。在本研究對象中，54%的患者觀察到OSAHS，頸圍、腰圍是其相關危險因素，BMI指數并沒有明顯地增高，這在PD中得到了越來越多的認可。這并不奇怪，因為PD-OSAHS患者并沒有明顯的肥胖。重要的是，PD-OSAHS患者白日嗜睡癥狀明顯，ESS評分與PD-nOSAHS患者相比有顯著性差異。目前研究已證實OSAHS對患者日間癥狀和與健康相關的生活質量有嚴重的不利影響［33，34］，還有可能增加PD患者驚恐障礙的風險［35］。且有研究指出，OSAHS可能導致帕金森病紋狀體多巴胺轉運體利用度降低［36］，PD和OSAHS之間可能存在雙向關系［37］。因此，除了對PD睡眠障礙相關癥狀的關注外，我們還應該關注PD睡眠障礙對患者日間生活質量的影響，以求達到改善睡眠及日間生活質量的共同目的。

總之，帕金森病患者中PSG量化睡眠障礙的患病率很高，我們樣本中PD患者常見的睡眠障礙有睡眠維持障礙、RBD、PLM和OSAHS。PD患者合并抑郁似乎是RBD的危險因素。PD患者PLM易伴隨RLS同時出現。OSAHS患者的頸圍及腹圍更大，并不與BMI指數相關。EDS在OSAHS患者中明顯更常見。本研究存在一定的局限性。首先，本研究系樣本量偏小，沒有進行多中心研究，下一步研究需要更大的樣本量加以證實；其次，本部分研究未能將治療不同種類帕金森病藥物對睡眠結構的影響納入研究。

倫理學聲明：本研究方案經由河北醫科大學第一醫院倫理委員會審批（批號：20210706），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉惠苗負責論文設計、撰寫論文；李艷敏負責擬定寫作思路；劉惠苗、張永志、薄倩瀾負責實驗操作、研究過程的實施；楚妙負責統計學分析；張婷負責數據收集；代桂寧負責文獻收集；顧平負責指導撰寫文章、論文修改并最后定稿。