托伐普坦治療超高齡射血分數保留型心力衰竭合并輕中度低鈉血癥患者臨床療效

李紅帥, 劉 巖, 李斯琪, 徐麗斯, 劉 兵, 黃帶發, 劉艷霞

國家老年疾病臨床研究中心 北部戰區總醫院 老年醫學中心 干二科,遼寧 沈陽 110016

慢性心力衰竭是臨床的常見病,是多種心血管疾病的終末階段。老年心力衰竭病因主要以冠心病及高血壓為主,癥狀常不典型,約50%的患者表現為射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[1]。老年心力衰竭患者常合并有多種電解質紊亂,其中,低鈉血癥是心力衰竭的常見并發癥。有研究報道,低鈉血癥是心力衰竭不良預后的獨立預測因子[2]。因此,糾正低鈉血癥在一定程度上可以改善心力衰竭患者的預后。袢利尿劑作為經典的抗心力衰竭藥物,其易導致水、電解質紊亂。托伐普坦作為一種新型利尿劑,利尿同時不增加排鈉,抑制水重吸收,改善液體潴留的同時不引起低鈉[3]。近年來,托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥的研究較多,但關于超高齡HFpEF患者的報道較少。本研究旨在探討托伐普坦治療超高齡HFpEF合并輕中度低鈉血癥患者的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年10月至2022年10月北部戰區總醫院收治的194例超高齡HFpEF合并輕中度低鈉血癥患者為研究對象。納入標準:(1)年齡≥85歲;(2)HFpEF診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4],臨床表現為不同程度的活動后氣短,頸靜脈充盈或怒張,下肢浮腫,肺部濕羅音等,N末端B型腦鈉肽前體(N-tenminal pro-brain natriutrtic peptide,NT-proBNP)升高,超聲提示心臟舒張功能異常,左室射血分數≥50%;(3)紐約心臟協會心功能分級Ⅱ～Ⅲ級;(4)輕中度低鈉血癥[血鈉(Na+)126～134 mmol/L]。排除標準:(1)低血容量性低鈉血癥;(2)心源性休克或低血壓狀態[血壓<90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)];(3)嚴重肝腎功能不全或無尿需要透析;(4)合并其他嚴重器質性、血液性、代謝性疾病;(5)惡性腫瘤,需要抗腫瘤藥物干預或終末期狀態。

1.2 研究方法 所有患者均給予常規基礎心力衰竭治療,如血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)、β受體阻滯劑、血管擴張劑等;治療效果不佳者加用洋地黃類、硝酸酯類等抗心力衰竭藥物,同時對癥處理高血壓、心律失常、冠心病、糖尿病等基礎病。A組采用呋塞米片(揚州艾迪制藥有限公司,國藥準字H32021036,規格20 mg)聯合口服10%氯化鈉口服液。呋塞米起始劑量每天20 mg,根據尿量調整,每日劑量≤40 mg,同時給予10%氯化鈉口服液(根據Na+水平計算每日所需劑量),48 h重復測量Na+濃度。當Na+≥135 mmol/L,停止服用氯化鈉,繼續呋塞米治療;當Na+<135 mmol/L,繼續呋塞米聯合氯化鈉治療。B組加用托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司,國藥準字H20110115,規格15 mg),起始7.5 mg/d,48 h后若Na+<135 mmol/L,加量至15.0 mg/d;當Na+≥135 mmol/L,繼續托伐普坦7.5 mg/d維持治療。兩組均持續治療7 d。然后根據患者Na+情況,間斷給予托伐普坦或呋塞米聯合口服補鈉治療,隨訪6個月。

1.3 觀察指標及療效評價標準 比較兩組患者治療前、治療后4 d、治療后7 d的血壓、24 h尿量、體質量、Na+、血鉀(K+)、血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血清天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、NT-proBNP,以及治療前后的左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)。臨床療效評價:顯效,紐約心臟協會心功能分級改善≥2級;有效,紐約心臟協會心功能分級改善1級;無效,紐約心臟協會心功能分級無改善,甚至下降[5]。治療過程中嚴密觀察藥物的不良反應(ALT>參考值上限3倍、Scr>參考值上限1.5倍)。電話隨訪6個月,記錄因心力衰竭再住院的發生情況。

總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、基礎疾病、合并用藥、心功能分級比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后臨床指標比較 B組治療后4 d、治療后7 d的Na+、24 h尿量均高于A組,差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前、治療后4 d、治療后7 d的體質量、收縮壓、舒張壓、K+、ALT、AST、BUN、Scr比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標比較

2.3 兩組患者心功能相關指標比較 B組治療后4 d、治療后7 d的NT-proBNP低于A組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心功能相關指標比較

2.4 兩組患者臨床療效比較 B組臨床治療總有效率為82.5%(80/97),高于A組的68.0%(66/97),差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.5 兩組不良反應及再住院率比較 A組口干口渴發生率為5.2%(5/97),與B組的3.1%(3/97)比較,差異無統計學意義(P>0.05)。B組6個月內因心力衰竭再住院率為11.3%(11/97),與A組的23.7%(23/97)比較,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療期間均未出現高鈉血癥、肝腎功受損、低血壓等嚴重不良反應。

3 討論

心力衰竭作為各種心臟疾病的終末階段,具有較高的病死率,已成為危害公眾健康的世界性問題[5]。臨床經常需要使用袢利尿劑進行積極利尿,但最佳劑量、給藥時機和給藥方法尚未明確[6-7],易引起低鈉、低鉀血癥,且利尿劑抵抗在心力衰竭患者中常見,可能限制利尿劑的效果[8]。克服袢利尿劑抵抗可能需要增加利尿劑的劑量,加用噻嗪利尿劑或使用超濾,但噻嗪利尿劑可能會加重低鈉血癥[9]。低鈉血癥是心力衰竭患者最常見的電解質紊亂之一,發生率為20%～35%,老年心力衰竭患者發生率更高[10]。阻斷血管加壓素(arginine vasopressin,AVP)作用可改善心力衰竭并糾正低鈉血癥[11]。與袢利尿劑比較,托伐普坦是一種選擇性的、競爭性的血管加壓素受體2拮抗劑,可以抑制AVP的不適當升高,使其無法發揮抗利尿作用,從而減少水潴留,降低容量負荷,不會影響組織內電解質的水平[12-14]。

本研究結果顯示,B組治療后4 d、治療后7 d的Na+、24 h尿量均高于A組,且B組較基線升高幅度較A組明顯(P<0.05);兩組治療后4 d、治療后7 d體質量比較,差異無統計學意義(P>0.05),但兩組治療后4 d、治療后7 d較基線體質量下降幅度比較,差異有統計學意義(P<0.05);B組治療后4 d、治療后7 d的的NT-proBNP較A組降低(P<0.05);治療后7 d,兩組LVEF均較治療前升高,但兩組增高幅度比較,差異無統計學意義(P>0.05);B組臨床治療總有效率高于A組(P<0.05)。這提示,托伐普坦治療伴發低鈉血癥的HFpEF患者臨床效果更佳,在改善低鈉血癥、增加尿量、減輕體質量的同時,可改善患者心功能。兩組患者治療后7 d的LVEF比較,差異無統計學意義(P>0.05),考慮與本研究入選的心力衰竭患者射血分數均為保留型及治療周期短有關。隨訪6個月,B組因心力衰竭再住院率低于A組(P<0.05),提示服用托伐普坦可以延緩心力衰竭患者再住院率,與既往研究[15-17]結果一致。

B組治療后4 d、治療后7 d的血壓、K+、肝腎功指標與A組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。這提示,短期服用托伐普坦的安全性很高,不影響機體肝腎功能,不降低K+及血壓。有研究報道,即使長期(時間>15 d)使用托伐普坦,也不會增加高鈉血癥的風險[18]。本研究隨訪6個月,根據患者血鈉情況間斷應用利尿劑,如需長期應用,均以最小劑量維持,未出現高鈉血癥。B組口干口渴發生率與A組比較,差異無統計學意義(P>0.05),且無其他嚴重不良反應,超高齡患者可以良好耐受。

綜上所述,托伐普坦可糾正HFpEF合并輕中度低鈉血癥患者Na+水平,改善心功能,降低心力衰竭再住院率,療效顯著,安全性較高。本研究具有一定局限性,仍需大規模臨床研究進行遠期療效及安全性觀察。