腦死亡和潛在器官移植供者的維護

周家奇 屠振華

自從器官移植成為治療終末期器官功能衰竭的手段以來，大量患者因此而獲救，但隨之而來的是對移植器官的需求與日俱增。由于死亡的定義也已從心肺功能不可逆演變為腦功能不可逆，因此腦死亡或滿足腦死亡標準的不可逆腦損傷患者已成為潛在移植器官的供者。從患者或家屬同意捐獻器官至器官移植的全過程，需要由多學科專業團隊對供者進行維護，以達到器官在供者體內處于最佳狀態。因此，重癥醫學監護團隊在器官供者的維護和管理中起著非常重要的作用。研究表明，優化器官供者的維護可以大幅度提高器官存活率，降低移植器官的并發癥[1]。本文就腦死亡的病理生理、潛在器官供者的維護、新型冠狀病毒和乙肝病毒對于供者的影響等方面作一綜述，以期為ICU 中潛在器官供者的維護提供參考和借鑒。

1 腦死亡的病理生理

腦死亡會導致顱內壓升高、腦水腫、腦缺血，而顱內壓升高、腦水腫、腦缺血也會加速腦死亡。腦死亡會引發一系列激素、代謝和血液動力學的變化。腦橋缺血導致迷走神經和交感神經不同程度被激活，表現為心率減慢、高血壓和呼吸不規則（被稱為庫欣三聯征），最終導致呼吸停止[2]。而垂體、下丘腦和延髓的缺血導致中樞系統的調節徹底崩潰。當腦疝形成交感神經被激活，缺失的中樞神經調節無法降低交感興奮性時，大量兒茶酚胺釋放到循環中（稱為“交感風暴”）。此時血清中多巴胺增加了800%，腎上腺素增加了700%，去甲腎上腺素增加了100%。“交感風暴”引起全身各個器官血管收縮，導致高血壓和心動過速。冠狀動脈的收縮引起冠狀動脈血供減少，心肌氧輸送減少，導致心內膜下缺血，心肌受損。而肺血管強烈收縮引起肺血管內皮收縮，肺毛細血管通透性增加，導致神經源性肺水腫、全身炎癥反應[3]。隨后，交感神經性興奮性逐漸降低，全身血管出現擴張，心輸出量下降，血流動力學不穩定，導致低血壓和代謝性酸中毒。腦死亡后下丘腦和垂體分泌的激素迅速下降。抗利尿激素的減少導致約80%的腦死亡潛在供者出現了尿崩癥，嚴重的可出現高鈉血癥和低血容量休克。促甲狀腺激素減少引起T3或T4迅速下降，導致心臟收縮能力降低，引起組織缺氧、乳酸酸中毒。胰島素水平下降，引起供者消耗血糖能力下降，導致高血糖的發生。促腎上腺皮質激素的減少導致皮質醇水平降低、供者抗應激能力下降。壞死的腦組織釋放大量組織凝血因子，凝血通路被激活。約28%的腦死亡潛在供者發生了彌散性血管內凝血。同時腦死亡潛在供者常伴有貧血，當合并有創傷性出血，會加重凝血功能障礙。34%的顱腦外傷供者伴有凝血功能障礙。由于凝血功能障礙（PT 和APTT 延長）和血小板減少，增加了腦死亡潛在供者出血的風險。腦死亡時大量炎癥介質釋放，導致了全身炎癥反應的發生。研究表明，腦死亡潛在供者血漿中IL-6 水平與供器官數量減少和移植器官功能障礙的發生率呈正相關[4]。腦死亡導致供者體溫調節失衡，當供者暴露于低溫環境或體內大量輸入冷液體時易出現低體溫。低體溫會引起心律失常、心功能衰竭。

2 潛在器官供者的維護

2.1 循環支持 血流動力學不穩定可能是腦死亡潛在供者維護的首要挑戰。腦死亡引起的“交感風暴”主要分為兩個階段：（1）腎上腺素能過度活躍，臨床表現為心動過速、高血壓、全身血管阻力增加和心肌氧耗增加；（2）低血壓[5]。第一階段持續約30 min左右，目前研究表明不需要對第一階段進行干預，因為器官損傷需要收縮壓高于160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）持續30 min 以上才會出現。如需要臨時控制血壓，可以使用艾司洛爾或硝普鈉，同時需要警惕第二階段低血壓的惡化。而更可怕的是第二階段，交感神經被抑制導致血管舒張出現難以糾正的低血壓。

2.1.1 液體復蘇 腦死亡出現低血壓時，需要及時充分液體復蘇。但過量液體復蘇會引起肺毛細血管通透性增加，肺水腫形成，最終導致呼吸衰竭。因此需在嚴格監測下腔靜脈寬度和變異度的情況下來進行補液。同時嚴格控制液體復蘇的動脈壓，平均動脈壓維持在60～80 mmHg，或收縮壓維持在100 mmHg。同時保證尿量維持在1 mL/（h·kg），左心室射血分數45%以上。在液體選擇上，2017 年印度重癥醫學協會建議：（1）晶體溶液。盡量選擇平衡鹽晶體溶液，以避免高鈉血癥。常用的有乳酸林格液和0.45%低滲氯化鈉溶液。因為0.9%等滲氯化鈉溶液易引起高氯血癥，增加腎血管阻力，導致酸堿失衡，而輸注5%葡萄糖溶液易導致高血糖和低體溫。（2）膠體溶液。羥乙基淀粉在器官捐獻者中應避免使用。研究表明，羥乙基淀粉可能會損傷腎上皮細胞，并導致移植腎功能衰竭[6]。（3）白蛋白適用于心功能較差的供者，可以有效減少液體的輸注量。但輸注白蛋白會引起高鈉血癥。（4）如果供者出現代謝性酸中毒，需在輸注的乳酸林格液或0.45%低滲氯化鈉溶液加入50 mmol/L碳酸氫鈉，以減少尿崩癥的發生。

2.1.2 血管活性藥物的使用 血管活性藥物使用必須在液體容量充足的情況下使用，否則容易誘發心率失常或加重血管收縮導致的供者器官缺血。同時液體容量不足還會增加炎癥感染和器官功能障礙的風險。在血管活性藥物選擇上，尚未確定最佳方案。2015 年美國重癥醫學協會指出多巴胺可作為器官供者的首選血管活性藥物，同時謹慎使用去甲腎上腺素[7]。研究表明去甲腎上腺素會增加肺毛細血管通透性，導致腸系膜或冠狀動脈血管過度收縮，引起腸道和心肌的缺血壞死、心臟的氧耗增加[8]。但許多移植團隊并不推薦使用多巴胺。長時間使用多巴胺會引起心臟去甲腎上腺素儲備下降，從而導致移植后心肌功能障礙[9]。一項關于135 例腎臟捐獻者的回顧性研究表明供者出現低血壓情況下，在多種血管活性藥物的選擇方案中，去甲腎上腺素與器官功能改善最相關[10]。顯然在缺乏隨機對照試驗的情況下，無法確定何種血管活性藥物更加優越。

2.1.3 心率失常的發生、預防和治療 心律失常在腦死亡潛在供者中非常常見。研究表明，腦死亡至器官摘除間隔時間越長，心率失常發生率越高[11]。當發生心率失常時，因根據心率失常的類型進行相應的治療。推薦使用胺碘酮或心臟電復律治療快速性心率失常，腎上腺素、異丙腎上腺素或起搏器治療心動過緩或房室傳導阻滯[12]。當腦死亡潛在供者出現難以治療的惡性心率失常時，應積極進行心肺復蘇，盡快地完成器官捐獻。

2.2 呼吸支持 腦死亡誘導的全身炎癥反應以及“交感風暴”會引起肺血管內皮受損、肺毛細血管滲透性增加，導致肺水腫和嚴重的肺部感染。研究表明，30%～40%的腦死亡潛在供者存在肺損傷，最常見的是急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[13]。同時，不恰當的肺通氣策略也是造成肺損傷的重要原因。理想供者肺的標準為在5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）呼氣末正壓下，氧合指數（動脈氧分壓/吸入氧濃度比值）＞300 mmHg。但并非不符合標準的肺就不能用于移植，通過積極肺保護策略，可使部分肺達到可移植水平。目前比較推薦的肺保護策略是小潮氣量通氣策略。Mascia 等[14]研究表面采用潮氣量6～8 mL/kg、呼氣末正壓8～10 cmH2O、平臺壓力＜30 cmH2O，并在呼吸機斷開連接后進行肺復張，可以有效減少肺損傷。在不影響其他器官移植的情況下，積極的肺保護策略可大幅度增加符合標準移植肺的數量。

腦死亡后易發生神經源性肺水腫。需要嚴格控制液體入量以及積極利尿預防肺水腫的發生。研究顯示，相對較低的中心靜脈壓和液體平衡對肺移植有益[15]。

呼吸道需時刻保持通暢，定期吸痰、翻身拍背可以有效防止痰液阻塞呼吸道。定期復查血氣來計算氧合指數，評估肺功能的變化。除此以外，必要的氣管鏡檢查可以明確肺部解剖結構有無異常，查看呼吸道有無誤吸或感染；通過清除呼吸道堵塞的痰液或血凝塊可以有效改善供者氧合。對于肺部感染的供者，可以通過氣管鏡吸取呼吸道分泌物或肺泡灌洗液進行病原微生物的培養以及宏基因檢測。當懷疑病原微生物入血時，可進行血培養和宏基因檢測[16]。同時也可以送胸腔積液、腹腔積液、腦脊液等體液的檢測。在不明確病原微生物的情況下可經驗性抗感染治療，并密切監測供者體溫和炎癥指標的變化。當明確病原微生物種類和藥物敏感試驗后，調整為更合適的抗感染措施。

2.3 內分泌治療 腦死亡會導致下丘腦和垂體功能衰竭，因此激素治療可以有效補充供者體內激素的缺乏。器官聯合共享網站對近10 年器官捐獻的數據進行了統計分析，結果顯示甲狀腺激素、皮質類固醇、胰島素和抗利尿激素的聯合使用對移植器官的獲益最大[17]。

2.3.1 甲狀腺激素的使用 腦死亡會引起嚴重的甲狀腺功能減退，導致心肌功能障礙、血流動力學不穩定。一項納入63 593 例腦死亡潛在供者的研究表明，T3、T4可以通過增加心輸出量提高器官移植成功率[18]。Novitzky 等[19]對過去10 年的腦死亡潛在供者的回顧性分析表明使用T3、T4治療，尤其是與血管加壓素和皮質類固醇聯合使用可顯著提高器官移植數量。美國重癥醫學協會推薦甲狀腺激素使用劑量為：T420 μg 靜脈推注，10 μg/h 維持；T34 μg 靜脈推注，3 μg/h維持[20]。

2.3.2 皮質類固醇的使用 大劑量皮質類固醇可以減輕腦死亡引起的炎癥反應，有助于調節免疫功能，改善器官功能并減輕移植排異反應。同時皮質類固醇可以降低維持血壓所需的兒茶酚胺藥物劑量。研究表明使用甲基強的松龍可以改善供者氧合、減輕肺水腫，增加肺移植成功率；可以減輕肝臟、心臟和腎臟的炎癥反應[21]。因此推薦盡早使用甲基強的松龍。皮質類固醇推薦使用劑量為：一次性靜脈注射氫化可的松300 mg 或甲基強的松龍1 000 mg[22]。

2.3.3 胰島素的使用 腦死亡潛在供者易出現胰島素抵抗和糖異生，導致高血糖的發生。而高血糖與免疫功能下降、感染風險增加、腎功能惡化以及滲透性利尿的發生密切相關。因此血糖最好控制在10 mmol/L 以內。

2.3.4 抗利尿激素的使用 抗利尿激素的缺乏可出現尿崩癥，導致低血容量、高滲透性、高鈉血癥、高鎂血癥、低鉀血癥、低磷血癥和低鈣血癥等電解質紊亂的發生。推薦使用平衡鹽溶液或低鈉含量的溶液（5%葡萄糖或0.45%氯化鈉溶液），維持血鈉在135～145 mmol/L。如出現持續低血壓并合并以下條件之一應及時使用抗利尿激素或精氨酸加壓素：多尿[尿量＞3～4 L/d 或2.5～3.0 mL/（kg·h）]、正常或增高的血漿滲透壓、尿液稀釋[比重＜1.005，尿液滲透壓＜200 mOsm/（kg·H2O）、高鈉血癥（Na+＞145 mmol/L）][23]。

2.4 血液系統相關治療

2.4.1 貧血的治療 貧血會導致供者體內氧輸送能力下降，嚴重的貧血會導致器官衰竭、休克的發生，因此需積極糾正貧血。依據兒童和成人危重病患者的隨機對照試驗表明，限制性紅細胞輸血策略與自由輸血策略相比，對器官功能無差異[24]。在血流動力學穩定的患者中，建議維持Hb 70 g/L 或紅細胞壓積30%以上作為輸血目標。當Hb 在70～100 g/L 時，只有在復蘇措施未能達到平均動脈壓目標時才進行輸血。

2.4.2 凝血功能異常的治療 創傷性腦損傷引起的腦死亡潛在供者中，彌散性血管內凝血的發生率可能高達15%～25%。腦死亡引起的全身性炎癥反應會導致凝血功能異常，表現為纖維蛋白增加、纖溶功能降低、血小板活化聚集。這種促凝狀態易引起移植器官中血栓形成，導致器官功能惡化。同時，低溫、代謝紊亂和酸堿失衡會加重凝血功能障礙。如果在輸注新鮮冰凍血漿情況下，Fib 仍低于1 g/L 且懷疑彌漫性血管內凝血時，應給予冷沉淀輸注。當PLT＜80×109/L 時，需進行血小板輸注。雖然腦死亡潛在供者的抗凝治療尚無確鑿的臨床實驗證據[25]，但對于凝血功能和血小板正常的供者來說，應積極使用低分子肝素抗凝治療。

2.5 營養支持 腦死亡誘發的全身性炎癥反應使供者處于應激狀態。大量的腎上腺素、胰高血糖素和皮質類固醇的釋放使供者維持在高代謝狀態，能量消耗約為基礎代謝率的2.5 倍。而當“交感風暴”后，由于低體溫、肌肉活動缺失和腦代謝降低，總能量消耗降低約30%[26]。合理的營養支持可以增強免疫功能，防止肌肉丟失。葡萄糖的輸入可以補充肝糖原并改善肝臟移植功能。蛋白質和脂肪可以增加蛋白質合成、ATP 含量。谷氨酰胺和游離脂肪酸可以改善心臟和腎臟移植狀態。Dom nguez-Roldán 等[27]建議移植供者攝入約70%～85%的基礎能量消耗熱量。推薦盡可能使用腸內營養。研究表明過早的腸外營養可能增加感染的風險并引起器官功能障礙[28]。

2.6 體溫和感染控制

2.6.1 體溫控制 為了維持內環境穩態，應保持體溫在生理范圍（36～37.5 ℃）。溫度控制主要依賴于下丘腦體溫調節中樞。當出現腦死亡時，體溫失調是不可避免的，主要表現為低體溫。低體溫可以激活血管內凝血引起器官的損傷。同時低體溫還會引起心肌收縮力下降，誘發嚴重的心率失常。在ICU 中主要通過使用保暖毯、液體加熱器、呼吸機回路中的加熱濕化器以及調節環境溫度來使體溫保持在正常范圍內。

2.6.2 感染控制 供者可通過移植器官引起受體的感染。約1%受者出現了致命性的感染，因此對供者的感染評估尤為重要。評估主要包括傳染病檢測以及回顧既往感染史、職業和環境暴露史、性接觸史和藥物濫用史。在ICU 中，隨著住院時間的延長，感染（主要是肺炎或導管相關血流感染）的發生率也隨之升高（最高可達40%）[29]。菌血癥或敗血癥并不是器官捐獻的禁忌。在合理抗感染治療情況下，器官功能改善后仍可進行器官移植。抗感染治療主要通過微生物革蘭氏染色、培養、藥敏結果以及宏基因檢測結果選擇相對應的抗感染藥物，盡量避免使用腎毒性藥物。同時護理工作也非常重要，做好口腔護理、吸痰可以有效減少肺部感染的發生。對于侵入性導管需要嚴格無菌管理，做到定期拔除或更換，以減少導管相關血流感染的發生。

3 新型冠狀病毒的影響

由于新型冠狀病毒感染的全球大流行，器官捐獻也受到了前所未有的沖擊。等待器官移植挽救生命的患者越來越多，但供者器官的安全性不能降低。新型冠狀病毒核酸檢測陽性的肺不可用于移植，應嚴格確保供者器官的新型冠狀病毒核酸陰性[30]。研究表明，當上呼吸道（鼻咽拭子）檢測結果為陰性，肺部仍有感染風險的可能[31]。根據器官獲取和移植網站的要求，所有肺供者必須確保下呼吸道新型冠狀病毒核酸檢測陰性，即肺供者的呼吸道分泌物或肺泡灌洗液核酸檢測應為陰性[32]。根據浙江大學醫學院附屬第一醫院在新型冠狀病毒流行期間具體實踐經驗，在大流行初期，新型冠狀病毒感染按“乙類甲管”時期，新型冠狀病毒陽性供者器官不能用于捐獻或移植。2023 年1月8 日國務院將新型冠狀病毒感染由“乙類甲管”調整為“乙類乙管”后，新型冠狀病毒陽性供者除肺以外器官可以用于捐獻或移植；供者肺需要確保下呼吸道新型冠狀病毒核酸檢測陰性才能用于移植。

對于新型冠狀病毒陽性供者肝、腎等實體器官的移植，抗病毒治療和免疫抑制之間的權衡顯得尤為重要。免疫抑制會導致新型冠狀病毒進一步播散，難以控制；而取消或減少免疫抑制會導致移植排異發生，進一步引起移植器官的失去功能活性。Webb 等[33]報道了來自18 個國家的新型冠狀病毒陽性的151 例肝移植結果，其中82%需要住院治療，28%需要ICU 住院，死亡率為19%。32% 的肝移植受者出現了急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），需要腎臟替代治療。TANGO 國際聯盟發布了美國、意大利和西班牙12 個中心關于新型冠狀病毒陽性腎移植受者的隨訪結果，其中52%受者出現了AKI，29%出現了呼吸衰竭，死亡率為32%[34]。AKI 是新型冠狀病毒感染的常見并發癥。AKI的發生與多種因素相關，包括腎灌注減少、多器官功能衰竭和細胞因子風暴。研究表明，新型冠狀病毒可誘導CD68+巨噬細胞浸潤，并增強補體片斷5b 在腎小管上的沉積；新型冠狀病毒也可直接引發腎臟的細胞病變[35]。

4 乙肝病毒陽性供者的維護

根據美國移植協會的指南，對于HBsAg 陽性供者需要在捐贈前進行抗病毒治療以降低HBV DNA。同時需要腹部CT 或肝臟活檢評估肝臟纖維化程度。對于HBsAg 陰性的肝臟受者，需要終身抗病毒治療，乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）無效。對于非肝臟受者，移植前使用HBIG 加抗病毒療法，并在移植后3 個月評估HBV 標志物。如果受者乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）陽性且滴度＞10 U/mL（最好是＞100 U/mL），可以停止抗病毒治療。如果受者HBsAg 或乙型肝炎病毒核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）陽性，則需要長期抗病毒治療。優選的抗病毒藥物為恩替卡韋或替諾福韋[36]。對于HBsAg 陰性，HBcAg 陽性供者肝臟的移植，預防措施根據受者的血清學狀態而異。對于HBsAg 陽性的受者，需要抗病毒藥物和HBIG 聯合使用。對于HBsAb 陽性的受者，在肝移植后6～12 個月內需要進行抗病毒治療；當HBsAb 滴度＞10 U/L，可以停止抗病毒治療。在移植后第1 年內每3 個月監測HBsAg 和HBV DNA。對于HBsAb 陰性的受者，在肝移植后應進行達到保護性HBsAb 滴度的疫苗接種。在預防供者傳播的HBV 方面，受者的HBsAb 滴度是減輕感染風險的關鍵[37]。

5 小結

腦死亡的生理病理變化決定了需要從循環、呼吸、內分泌、血液、營養、感染等多個方面對腦死亡潛在供者進行系統規范維護，以確保供者器官處于最佳狀態。腦死亡潛在供者的維護需要一支有經驗的高效團隊，從器官捐獻供者的轉運、ICU 的維護、捐獻器官的獲取以及移植后器官的維護，每一個環節都非常重要。供者在ICU 的維護起到承上啟下的作用。通過循環、呼吸、內分泌、血液、營養等方面的維護，可確保供者的安全，對改善移植器官的功能，提高器官移植的成功率，減少移植后器官的并發癥起到重要的作用。