2023年度胰腺癌研究及診療新進展

李天驕，葉龍云，金凱舟，吳偉頂，虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，美國癌癥協會發布的最新數據［1］顯示，2023年美國預計胰腺癌新發病例64 050例，死亡病例50 550例，胰腺癌已成為美國癌癥死亡的第3大常見原因。在中國，隨著人口老齡化、飲食習慣的改變和生活壓力的增加，胰腺癌的發病率不斷攀升，患者的總體5年生存率約為10%［1-3］。盡管許多腫瘤患者的生存率目前已經得到顯著提高，但令人遺憾的是胰腺癌患者的生存率仍止步不前［4］，成為威脅公共健康的重大公共衛生問題。本文就2023年胰腺癌在流行病學、基礎醫學和臨床醫學領域的研究進展進行綜述。

1 胰腺癌流行病學研究進展

1.1 胰腺癌早期發現的研究進展

胰腺癌患者預后差的原因之一是起病隱匿、早期發現較為困難，發現時約80%的患者已處于局部進展期或晚期，因此失去了潛在治愈的機會［5］。近期研究［6］發現，來自健康人群的胰腺中胰腺導管上皮內瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasm，PanIN）比既往認為的更加常見，而單細胞聯合空間轉錄組研究發現這些PanIN已經獲得了與胰腺癌一致或類似的轉錄特征。因此早期發現能夠手術切除的胰腺癌是提高患者長期生存率的有效策略。

液體活檢是胰腺癌早期發現的主要技術手段之一，具有取樣方便、侵入性小、可動態采樣觀察等優點［7］。Gao等［8］利用血液樣本來源的游離DNA（circulating-free DNA，cfDNA）甲基化測序數據，構建了兩個包括胰腺癌在內的多癌種血液檢測模型MCDBT-1和MCDBT-2，MCDBT-1的靈敏度和特異度分別為69.1%和98.9%，MCDBT-2的靈敏度和特異度分別為75.1%和95.1%。盡管在真實世界中，MCDBT-1的應用使晚期癌癥發病率降低了38.7% ～ 46.4%且5年生存率提高了33.1% ～ 40.4%，但該模型仍有一定程度漏檢的概率，且亞組分析顯示，模型的靈敏度在各瘤種中隨著腫瘤分期的降低而降低。Haan等［9］基于血液的全基因組測序數據和cfDNA的5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）測序數據，通過彈性網絡邏輯回歸算法構建了胰腺癌的預測模型，且對早期胰腺癌檢測的靈敏度和特異度均優于糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。目前的液體活檢方法中，雖然已有方法取得比較高的特異度，但靈敏度還有待提高，同時檢測成本也是需要考量的重要因素，因此現有的液體活檢方法仍然難以滿足臨床篩檢的需求。

影像學檢查，特別是計算機體層成像（computed tomography，CT）檢查，是診斷胰腺癌的重要手段，然而通過影像學檢查早期發現胰腺癌較為困難，主要原因是對小體積占位性病變的靈敏度不足和受讀片醫師的主觀性影響。通過人工智能（artificial intelligence，AI）對影像資料的深度學習和輔助讀片能夠顯著提高早期胰腺癌的發現概率。Chen等［10］利用增強CT影像資料，采用分割卷積神經網絡構建了胰腺癌診斷的深度學習模型，在真實世界中，該模型對小于2 cm的胰腺癌的檢測靈敏度為74.7%，從而在一定程度上能夠幫助醫師減少早期胰腺癌的漏診概率。相比于增強CT，普通CT更能常規地應用于臨床檢查，因此基于普通CT的胰腺癌早期檢測將可覆蓋更廣的人群。Li等［11］編輯了一個多實例學習的算法，從普通CT中提取胰腺腫瘤的特征，據此構建自適應的圖形神經網絡，可增加特征提取的完整性和穩定性。另外，在算法中還加入了因果對比機制，以判斷和降低所提取的特征中不具有因果相關性的成分，從而提高算法的穩定性和普適性。該算法在多個中心的影像學數據中對胰腺癌診斷的準確率超過80%，但仍需要經過真實世界的檢驗以評估其臨床應用價值。Korfiatis等［12］開發了一種自動化3D卷積神經網絡用于在診斷性CT上檢測胰腺癌。該研究發現，盡管該模型利用體積較大胰腺癌的CT資料進行了前期訓練，但仍然能夠發現一些隱匿性胰腺癌，準確率達到84%，靈敏度和特異度分別為75%和90%。與臨床診斷相比，該模型對隱匿性胰腺癌的發現平均提前了475 d。

1.2 胰腺癌高危人群識別的研究進展

識別胰腺癌的高危人群是早期發現胰腺癌的有效手段［13］。胰腺癌發病率較低，針對全人群的篩查需要耗費巨大的社會資源，因而更好的辦法是準確地識別高危人群進而對其進行針對性的進一步檢查。由于胰腺癌已知的高外顯率的危險因素很少，既往人們僅能依靠家族史、不良嗜好及腫瘤標志物檢查等對胰腺癌的高危風險進行有限的判斷［14］。Placido等［15］利用AI深度學習技術分析包括胰腺癌患者的人群的疾病譜，疾病譜的數據不僅包括疾病的種類，也包括發病的時間順序，由此構建的AI模型對高危人群預測的曲線下面積（area under curve，AUC）大于0.7，但該模型對不同人群的預測能力存在差異，在不同人群中需要分別進行模型訓練以獲得更加準確的預測結 果。

胰腺囊性腫瘤通常被視為胰腺癌的癌前病變，對具有高危因素的胰腺囊性腫瘤通常需要積極的臨床干預［16-17］。Nikiforova等［18］通過超聲內鏡引導下的胰腺穿刺獲取胰腺囊性占位性病變的囊液，從中提取DNA和RNA以進行二代測序（next-generation sequencing，NGS）和實時熒光定量聚合酶鏈反應（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQPCR），根據實驗結果構建了一個評價胰腺囊性占位性病變性質的基因集PancreaSeq GC。在測試隊列中，該PancreaSeq GC對胰腺囊性腫瘤的診斷靈敏度和特異度分別為95%和100%，對已經發生惡變的胰腺囊性腫瘤的診斷靈敏度和特異度分別為82%和100%。與臨床目前采用的國際胰腺病協會（International Association of Pancreatology，IAP）指南［19］和美國胃腸病學會（American Gastroenterological Association，AGA）指南［20］相比，PancreaSeq GC能夠將診斷靈敏度至少提高10%，同時保持指南原有的特異 度。

2 胰腺癌基礎研究進展

2.1 胰腺癌遺傳學的研究進展

基于中國胰腺癌患者樣本的基因組學研究發現，KRAS（83.2%）、TP53（70.6%）、CDKN2A（28.8%）和SMAD4（23.0%）基因突變是胰腺癌的主要遺傳特征和驅動因素［21］。KRAS突變作為驅動基因之首，主要突變類型包括p.G12D（43.6%）、p.G12V（30.1%）、p.G12R（11.6%）、p.Q61H（5.0%）、p.G12C（2.6%）和拷貝數富集（2.2%）［21］。圍繞KRAS突變的基礎研究和藥物開發是胰腺癌研究中經久不衰的熱點。Sotorasib（AMG510，KRASG12C抑制劑）的出現擺脫了一直以來“KRAS不可成藥”的窘境［22］。然而p.G12C類型在胰腺癌KRAS突變中僅占很小的比例，因此2023年越來越多的研究將目標瞄準了突變頻率更高的KRASG12D。MRTX1133在2022年底被鑒定為KRASG12D的選擇性非共價抑制劑，其在體外和體外實驗中表現出明顯的對KRAS依賴的信號轉導通路和腫瘤增長的抑制作用［23］。Mahadevan等［24］和Kemp等［25］的研究進一步發現了MRTX1133在胰腺癌免疫微環境重塑中的作用，即降低抑制性髓系免疫細胞的浸潤和提高效應CD8+T淋巴細胞的浸潤。從機制上來看，MRTX1133能夠誘導胰腺癌細胞FAS表達增加，導致癌細胞死亡和腫瘤相關抗原的釋放，從而產生類似于“腫瘤疫苗”的效應。

與西方國家胰腺癌患者相比，中國患者中KRAS野生型胰腺癌的比例明顯更高［21］。KRAS野生型的胰腺癌通常會激活受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/Ras GTP酶/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）信號轉導通路的替代突變，如BRAF突變和RTK融合突變等。而在沒有明顯的MAPK驅動突變的KRAS野生型胰腺癌中，則可能會出現其他驅動基因的激活突變，如GNAS、MYC、PIK3CA和CTNNB1［26］。另外多種基因融合突變也在KRAS野生型胰腺癌中被發現，如NOTCH2、BRAF、RET、ERBB2、KMT2C、RAF1、ALK、FGFR1和EGFR，其在KRAS野生型胰腺癌出現的頻率遠高于KRAS突變型胰腺癌［21］。

CDKN2A失活是胰腺癌形成和進展中的關鍵事件，但既往周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclindependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑在胰腺癌治療中的有效性很低。Goodwin等［27］研究發現，抑制CDK4/6會補償性地上調胰腺癌中ERK、PI3K、MYC和抗凋亡信號轉導通路，基于CRISPR/Cas9功能缺失篩選，與CDK4/6抑制相關的潛在治療增敏基因和治療抵抗基因被鑒定出來，并在體外進行了初步驗證。這些研究結果為CDK4/6抑制劑的聯合治療奠定了基礎。

除了驅動基因，胰腺癌中的另一個引人關注的基因突變是BRCA突變。多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑已被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于鉑類藥物化療敏感的Ⅳ期具有BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療，隨之而來的問題是PARP抑制劑的耐藥。Stossel等［28］通過構建PARP抑制劑耐藥和敏感的人源腫瘤異種移植（patientderived tumor xenograft，PDX）模型對該問題進行研究，發現BRCA單等位基因突變和恢復BRCA功能的繼發突變是PARP抑制劑最主要的耐藥機制。另外，同源重組缺陷的胰腺癌有著更高的腫瘤突變負荷，抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）治療在人源化的BRCA突變的PDX模型中顯著抑制腫瘤生長。解決PARP抑制劑耐藥的另一種途徑是尋找新的合成致死的作用靶點。POLθ抑制劑已被證明能在BRCA缺陷的腫瘤中產生合成致死效應，Patterson-Fortin等［29］的研究進一步發現，POLθ抑制劑能夠激活cGASSTING信號轉導通路促進抗腫瘤免疫應答，并能與抗程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）聯合對BRCA缺陷的胰腺癌產生協同效應。此外，胰腺癌病理學類型中占比較小的腺泡細胞癌被發現有著較高比例的BRCA2胚系突變和同源重組缺陷［30］，因此這部分患者也許可以通過PARP抑制劑改善預后。

2.2 胰腺癌免疫微環境的研究進展

胰腺癌是一種典型的“冷腫瘤”，雖然免疫微環境中T淋巴細胞稀缺，但固有免疫細胞顯著富集，成為調控胰腺癌免疫微環境的主要成分［31］。2023年免疫微環境研究在各個癌種（包括胰腺癌）中呈現爆發態勢。此外，單細胞測序和空間轉錄組測序等技術的普及也為免疫微環境的研究提供了強有力的支持［32］。

巨噬細胞作為胰腺癌中豐度最高的固有免疫細胞，是胰腺癌中一直以來的研究熱點，目前的研究普遍認為巨噬細胞主要在胰腺癌中發揮免疫抑制和促腫瘤作用。Chen等［33］研究發現，IRG1基因編碼的ACOD1主要在腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）中表達，其通過催化衣康酸產生抑制TET酶活性，進而抑制促炎基因的產生和CD8+T淋巴細胞向免疫微環境浸潤，體內敲除IRG1基因能夠抑制胰腺癌生長并增強抗PD-1/PD-L1的療效。Zuo等［34］研究發現，胰腺癌微環境中CSF1能夠驅動TAM的增殖和p21的高度表達，高表達p21的TMA具有更強的免疫抑制表型，進而能促進腫瘤進展。Alonso-Nocelo等［35］研究發現，TAM分泌的抑瘤素M（oncostatin-M，OSM）能夠誘導腫瘤細胞賴氨酰氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase like protein 2，LOXL2）的表達，促進腫瘤細胞的間充質-上皮轉化、細胞干性和遠處轉移。Caronni等［36］通過單細胞測序發現了一群循環單核細胞來源的白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）+巨噬細胞，其受到腫瘤細胞來源的PEG2的誘導，并在胰腺癌發生早期參與病理性炎性重塑以促進腫瘤進展。與TAM類似的是骨髓來源抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）。Liu等［37］研究發現，胰腺癌細胞高表達CRIP1，其與核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）相互作用并增強其核轉位，啟動CXCL1/5的表達分泌，進而促進腫瘤免疫微環境中MDSC的招募和免疫抑 制。

同樣屬于髓系固有免疫細胞的中性粒細胞，也成為2023年胰腺癌免疫微環境研究中的重點關注對象。Wang等［38］通過單細胞測序發現了一群與患者預后明顯相關的腫瘤相關中性粒細胞（TAN-1表型），相關機制研究表明，缺氧和內質網應激通路下游的BHLHE40是促進中性粒細胞向TAN-1轉化的關鍵調節因子，過表達BHLHE40的中性粒樣分化的HL-60細胞表現出顯著的促腫瘤和免疫抑制功能。Bianchi等［39］研究發現，胰腺癌細胞通過分泌CXCL1募集中性粒細胞，中性粒細胞分泌的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）作用于TNF受體2（TNF receptor 2，TNFR2），進而促進腫瘤細胞分泌CXCL1形成正反饋信號轉導通路，同時TNFTNFR2也能夠促進T細胞失能和腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAF）的炎性轉化。但胰腺癌微環境中的中性粒細胞并不總是促進腫瘤生長，其表達的髓過氧化物酶能氧化微生物群衍生的吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA），其產物與化療一同下調腫瘤細胞中谷胱甘肽過氧化物酶3/7，進而導致腫瘤細胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的累積和自噬水平降低，從而降低腫瘤細胞的代謝適應和增殖能力［40］。

在微環境中，免疫細胞不全是分散存在的，部分免疫細胞會有組織地聚集起來形成三級淋巴結構（tertiary lymphoid structure，TLS），對于胰腺癌中TLS的組成和功能也是研究者非常感興趣的話題［41］。Kinker等［42］利用單細胞測序和顯微切割等技術對胰腺癌中的TLS進行研究，發現部分胰腺癌中存在發育較為成熟的TLS，這些TLS中B淋巴細胞分化為成熟的漿細胞，同時富含腫瘤反應性T淋巴細胞。含有成熟TLS的胰腺癌患者，在接受不同的化學免疫治療后更可能獲得長期生存。Zou等［43］的研究主要比較了新輔助治療對胰腺癌TLS結構和組成的影響，發現在未經新輔助治療的胰腺癌患者中TLS是一種較好的預后指標，TLS的存在與周圍組織中CD8+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、B淋巴細胞的浸潤明顯相關；但在新輔助治療的胰腺癌患者中，TLS的預后意義不明顯，而且TLS的體積和成熟度明顯降低。

盡管免疫治療尚未在胰腺癌中取得成功，但是新型免疫治療方案的設計開發一直未曾停歇。鑒于胰腺癌微環境中獲得性免疫細胞浸潤困難但固有免疫細胞浸潤相對豐富的特點，固有免疫細胞被認為非常有潛力作為胰腺癌免疫治療的靶點或載體。2023年，多項研究［33，44-46］對巨噬細胞表達的CD11b、IRG1、FPR2、Syk等靶點在免疫治療中的價值進行了探索，還有研究［47-48］設計了類似嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細胞的CAR-巨噬細胞和CAR-自然殺傷（natural killer，NK）細胞，這些免疫治療方案在體內模型中獲得了良好的療效。

2.3 胰腺癌代謝微環境的研究進展

胰腺癌生長旺盛、間質致密、血管缺乏，相比于正常組織，其對糖、谷氨酰胺和核苷酸等關鍵營養物質的需求更為旺盛，代謝重編程是胰腺癌的顯著特征也是治療靶點［49-50］。谷氨酰胺是代謝研究中的明星物質，胰腺癌缺氧的微環境會導致谷氨酰胺的分解代謝增加。但Park等［51］研究發現，增強的谷氨酰胺分解代謝通量能夠通過氧化磷酸化途徑進一步加重缺氧，進而會導致化療耐藥。該研究證實缺氧和谷氨酰胺代謝在胰腺癌微環境中形成正反饋的閉環，共同促進胰腺癌的惡性進展。

由于胰腺癌微環境中血管的缺乏使得營養物質難以獲取，因此胰腺癌細胞必然需要利用額外的碳源來滿足其快速增殖的需求。Nwosu等［52］評估了175種代謝物對營養缺乏條件下的胰腺癌細胞的代謝影響，發現尿苷是葡萄糖缺乏條件下胰腺癌細胞的主要燃料。尿苷的代謝與UPP1密切相關，胰腺癌中UPP1受KRAS-MAPK信號轉導通路調節并在營養限制的條件下表達增加。高表達的UPP1促進尿苷衍生的核糖加入中心碳代謝，從而促進葡糖糖缺乏條件下胰腺癌細胞的氧化還原平衡、存活和增殖。

糖酵解和三羧酸循環是細胞產生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的主要方式，由于胰腺癌缺氧的微環境，三羧酸循環受到抑制，而糖酵解速率顯著增加（Warburg效應）［53］。基于胰腺癌快速生長的刻板印象，通常認為癌細胞能夠以極高的速率產生ATP。但Bartman等［54］首次發現Warburg效應并不足以彌補三羧酸循環抑制導致的ATP缺乏，同時與胰腺癌較低的ATP合成速率相應的是整體蛋白質的合成減少。由此推測，因為惡性腫瘤去分化所致的組織特異功能的削減，使得總體能量需求減少，這保證了低速率ATP合成條件下胰腺癌細胞的快速增殖。

2.4 AI在胰腺癌研究中的應用

數字科技的發展使得AI已經能夠極大地為醫療保健提供支持，對于胰腺癌的診治來說也不例外。在臨床中存在著大量重復性工作，同時由于個體和腫瘤之間存在異質性，即使經驗豐富的醫師也會面臨具有挑戰性的病例和受到主觀思維的影響，AI的介入則可以幫助臨床醫師并最終指導診療決策［55］。影像診斷是AI醫療領域的一個經典應用。Korfiatis等［12］構建的AI模型能夠利用CT影像準確地診斷胰腺癌，準確率約為90%，特異度達到90%。Bian等［56］將AI應用于胰腺癌術前淋巴結轉移的評估，發現AI相比于臨床醫師或影像組學對淋巴結轉移的預測有著更高的準確率，AUC達到0.92，同時AI預測的淋巴結轉移預示著胰腺癌患者較差的預后。此外，AI在胰腺癌的早期診斷、高危人群識別和胰腺囊性腫瘤良惡性鑒別中的應用已在前文進行了闡述。目前醫療領域中AI還只能利用相對客觀的資料，對疾病進行輔助篩查和診斷。未來，能夠綜合讀取和分析患者的病史資料、癥狀體征、檢驗結果、影像學檢查圖像、測序數據甚至社會學特征的醫學AI，能夠在早期預防、高風險篩查、疾病診斷、治療策略及追蹤隨訪等多個環節提供全流程管理的醫學AI，是研究者努力的方向［57-58］。

3 胰腺癌臨床研究進展

3.1 胰腺癌手術治療的研究進展

Lin等［59］將400例Ⅰ期和Ⅱ期胰頭癌患者隨機分為兩組進行標準的胰十二指腸切除術（standard pancreaticoduodenectomy，SPD）和擴大范圍的胰十二指腸切除術（extensive pancreaticoduodenectomy，EPD），結果顯示，EPD組患者術后有著更低的腸系膜淋巴結復發率和更長的無病生存期。盡管總生存期在兩組患者中無顯著差異，但在CA19-9＜200.0 U/mL的患者中，接受EPD的患者較接受SPD的患者總生存期明顯延長。另外，對于需要血管重建的交界可切除患者，EPD并不能改善患者的無病生存期。上述結果說明，EPD對于胰頭癌，特別是腫瘤相對早期和生物學特征較好的胰頭癌來說可能是一種更為有效的手術方法。該研究也提示，對于CA19-9＞200.0 U/mL和交界可切除的胰頭癌，先行新輔助治療后再行EPD可能是一種潛在的治療方案。

在胰十二指腸切除術（pancreatic oduodenectomy，PD）中行擴大范圍的淋巴結切除是否可行，已有多項隨機對照臨床試驗［60-62］結果公布，但較小的樣本量、淋巴結切除范圍的主觀性和單一的研究中心令這些研究結果的可靠性有所欠缺。Wang等［63］聯合國內3家高通量的胰腺癌診治中心，對81例患者進行了PD和標準范圍的淋巴結切除，對89例患者進行了PD和擴大范圍的淋巴結切除，其中標準范圍的淋巴結切除包括5、6、8a、12bc、13a、13b、14ab和17ab組淋巴結。結果顯示，標準組平均清掃（16.41±7.53）個淋巴結，而擴大組平均清掃（26.39±9.77）個淋巴結，同時擴大組中陽性淋巴結的檢出數目也明顯增加。但是擴大范圍的淋巴結清掃并未改善患者的長期生存，反而會降低患者的1年總生存率。因此，PD中應常規行標準范圍的淋巴結清掃，而是否行更大范圍的淋巴結清掃需謹慎，除非存在可疑陽性或已經病理學檢查證實為陽性的淋巴結。

胰瘺是胰腺癌術后常見且危險的并發癥之一，胰瘺的發生率隨著手術技術的進步而不斷降低，但目前尚沒有一種方法能夠完全杜絕胰瘺的發生，因此需要在圍術期就注意評估胰瘺的發生風險［64-65］。目前的研究［66-68］普遍認為，較小的主胰管直徑、較軟的胰腺質地、較高的體重指數、微創的手術方式及男性等因素是胰腺癌術后胰瘺發生的高危因素。一項meta分析［69］發現，在胰瘺的高危患者中，接受全胰腺切除和PD后胰瘺發生率和90 d死亡率差異無統計學意義，因此即使胰瘺是一種潛在致死性的術后并發癥，對于胰瘺的高危患者在接受胰腺手術時也不推薦直接進行全胰腺切除來預防胰瘺，除非本身病情需要。Ellis等［70］的臨床研究發現，胰瘺與膽道細菌感染有關，對于膽汁中存在頭孢西丁耐藥細菌的患者，如在術后接受頭孢西丁治療會出現較高比例的術區感染和胰瘺，而術后接受哌拉西林-他唑巴坦治療則可以有效地降低術后的術區感染和胰瘺的發生率。該研究強調了胰腺術后抗生素應用的重要性，而在圍術期可能需要考慮進行膽汁或引流液的微生物培養以優化抗生素的使用。

3.2 胰腺癌化療方案的研究進展

胰腺癌的輔助化療是胰腺癌患者的標準治療方案，而新輔助化療一直是胰腺癌臨床研究的熱點，化療前移能否為患者帶來生存獲益是醫師和患者共同關心的話題［71］。對于臨界可切除的胰腺癌而言，新輔助治療后進行手術治療比手術后序貫輔助化療使患者具有更好的生存獲益，這一觀點已被多項臨床研究所證實，如PREOPANC研究［72］、Prep-02/JSAP-05研究［73］和NUPAT-01研究［74］等。2023年發表的ESPAC5研究［75］再次有力地證明了新輔助治療在臨界可切除胰腺癌中的臨床意義。但是可切除胰腺癌患者是否應接受新輔助治療一直存在爭議［76］。NEONAX研究［77］中，來自德國多個醫學中心的可切除胰腺癌患者被隨機分為A、B兩組，A組患者在接受2個周期AG方案（吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇）化療后行手術治療，之后繼續進行4個周期AG方案化療，B組患者先接受手術治療，之后接受6個周期的AG方案化療，結果顯示，相較于B組患者，A組患者傾向于具有更高的R0切除率和較長的無病生存期。上述結果提示，新輔助治療是可切除胰腺癌患者的可選方案，但可能需要更為細致的患者分層來提高其臨床應用價值，同時也需要測試其他新輔助治療方案在可切除胰腺癌患者中應用的可能 性。

在新輔助化療序貫手術治療后繼續進行輔助化療已成為臨床常規治療方式，但輔助化療是否能給新輔助化療后接受手術治療的患者帶來額外的生存獲益仍不明確。Sugawara等［78］回顧性分析了444例新輔助化療序貫手術治療后接受輔助化療的患者和配對的444例新輔助化療序貫手術治療后未接受輔助化療的患者，發現輔助化療能夠明顯延長患者的總生存期。特別是對于年齡較輕、T分期較晚、切緣陽性及腫瘤分化較差的患者，輔助化療的意義更為明顯。

在化療方案上，NAPOLI 3研究［79］為轉移性胰腺癌患者提供了新的選擇，該研究采用奧沙利鉑、伊利替康脂質體、5-FU和亞葉酸鈣組成的NALIRIFOX方案，對比經典的AG方案（吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇），結果顯示，兩種方案的不良反應基本一致，但接受NALIRIFOX方案的患者中位總生存期更優，達到11.1個月。

3.3 胰腺癌免疫治療的研究進展

胰腺癌免疫治療方案的開發一直是科研人員和臨床醫師努力的方向。由于胰腺癌富間質、免疫原性低、突變負荷少及免疫微環境“冷”等特點，使得經典的免疫治療策略難以發揮有效的抗癌作用［80］。總體來說，胰腺癌免疫治療的臨床研究進展緩慢。

TRIPLE-R試驗［81］招募了26例治療后進展或對傳統化療不耐受的胰腺癌患者，先給予放療，之后再行ipilimumab治療或nivolumab聯合tocilizumab治療，遺憾的是，治療沒有帶來抗腫瘤免疫應答。Bendell等［82］采用CD73單抗聯合durvalumab治療晚期胰腺癌患者，雖然有1例患者獲得了完全緩解，但總體客觀緩解率僅為4.8%。Ko等［83］嘗試使用atezolizumab聯合PEGPH20治療晚期胰腺癌患者，客觀緩解率僅為6.1%。Lemech等［84］使用TLR9激動劑聯合nivolumab治療微衛星穩定的胰腺癌患者，然而在全部16例患者中均未觀察到抗腫瘤反應。這些臨床試驗似乎提示，即便采用了聯合治療的策略，免疫檢查點抑制劑的治療方案可能也很難在胰腺癌中發揮有效的抗癌作用，因此在胰腺癌中可能需要采用機制不同的免疫治療方案。

除了經典的免疫檢查點抑制劑外，腫瘤疫苗也是免疫治療發展的重要方向。Rojas等［85］開展了一項mRNA新抗原疫苗的Ⅰ期臨床試驗，給予患者序貫的阿替利珠單抗、mRNA疫苗和mFOLFIRINOX治療，所使用的個體化mRNA疫苗從患者的手術標本中篩選并人工合成，結果發現，患者對mRNA疫苗耐受性良好，疫苗所誘發的特異性CD8+T淋巴細胞擴增能顯著延長患者的無復發生存期。

3.4 胰腺癌靶向治療的研究進展

近年來，針對BRCA突變的PA R P 抑制劑olaparib、針對NTRK融合突變的酪氨酸激酶抑制劑larotrectinib和針對KRASG12C突變的sotorasib等的出現為胰腺癌靶向治療帶來了曙光［86-88］，但攜帶這些突變的胰腺癌患者比例不超過5%［89-90］。另外，尋找具有“驅動作用”且能夠成為治療靶點的基因似乎已經達到了瓶頸，而從靶點發現到藥物研發以及最終的臨床應用又是十分漫長的過程。因此，胰腺癌全面邁入精準治療的時代還有很長的路要走。

2023年在胰腺癌領域最受關注的靶向治療研究莫過于靶向KRASG12C突變的sotorasib的研究［22］，該研究招募了38例至少接受過一項系統性治療方案的轉移性胰腺癌患者，患者每天口服960 mg的sotorasib，藥物的客觀緩解率達到21%，疾病控制率超過80%，中位無進展生存期為4個月，中位總生存期達6.9個月，提示sotorasib在晚期胰腺癌患者中顯示出抗癌活性并具有可接受的安全性。雖然大多數胰腺癌患者攜帶KRAS突變，但之前一項Ⅱb期研究［91］發現，尼妥珠單抗聯合吉西他濱能顯著改善晚期或局部進展期的KRAS野生型胰腺癌患者的預后。因此，Qin等［92］進行了Ⅲ期臨床試驗，在更高級別的證據水平上證實尼妥珠單抗聯合吉西他濱能夠顯著改善局部晚期或轉移性KRAS野生型胰腺癌患者的總生存期和無進展生存期。

除了上述研究外，還有其他一些Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗采用包括靶向治療在內的方案。例如，HCRN GI14-198研究［93］在常規的mFOLFIRINOX方案中加入血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）單抗，但結果顯示，VEGFR2單抗的使用并沒有顯著延長進展期胰腺癌患者的無進展生存期和總生存期。Huffman等［94］在FOLFIRINOX方案治療進展后采用AG方案（吉西他濱聯合納米白蛋白結合型紫杉醇）治療的晚期胰腺癌患者中嘗試使用NPC-1C（靶向MUC5AC的抗體）治療，但隨訪發現NPC-1C也未增強AG方案的抗腫瘤效果。Rodon Ahnert等［95］的研究評估了抗PD-L1或PARP抑制劑聯合MEK抑制劑治療在前期一、二線治療進展的晚期胰腺癌患者中的毒性劑量，在有限的22例患者中未觀察到腫瘤的客觀緩解。盡管這些研究未取得理想的生存期獲益，但說明了上述方案或藥物在胰腺癌治療中的不可行性，為后續治療方案的開發提供了參考。

4 總結和展望

胰腺癌惡性程度高、治療選擇有限，包括手術、化療、靶向治療和免疫治療等多種方案的綜合治療是改善胰腺癌患者預后的重要策略。基礎科研是腫瘤學進步的根本，而臨床研究是基礎轉化的最有效方式。近年來，胰腺癌的基礎科研和臨床研究較之前明顯加速。相信在未來，隨著對胰腺癌微環境和分子生物學機制認知的深入，越來越多有效的治療方案和策略將進入臨床應用，推動胰腺癌的精準化治療和個體化治療，從而為胰腺癌患者帶來切實的生存獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

李天驕：論文初稿撰寫；

葉龍云：文獻搜集和總結，論文寫作指導；

金凱舟：文獻搜集和總結，論文寫作指導；

吳偉頂：論文審閱和修訂，論文寫作指導；

虞先濬：論文審閱和修訂，提供基金支持。