血清TG/HDLC 與SPP24 對血液透析患者發生心血管事件的預測效能

杜琳 李文娟 朱詠梅

長安醫院腎內科，西安 710016

慢性腎臟疾病是影響全球健康的重要問題，維持性血液透析是臨床針對該病常用的醫療手段，能夠通過清除體內過多代謝廢物和水分、糾正酸堿度及電解質紊亂等方式幫助患者維持機體內環境穩定，改善腎臟功能，并減輕相關癥狀［1-3］。冠狀動脈鈣化、心臟瓣膜鈣化在維持性血液透析患者中發生風險較高，鈣化使血管壁變得僵硬，降低了血管彈性，增加了心血管事件發生風險，心血管疾病是導致維持性血液患者死亡的首要原因［4-6］。早期預測維持性血液透析患者心血管事件發生風險，盡早實施醫療防治措施，使患者獲益最大化已成為臨床關注的焦點。相關研究指出，三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇（triglyceride/high density lipoprotein cholesterol，TG/HDLC）值在預測心腦血管疾病發生及預后方面具有一定價值［7-8］。分泌型磷蛋白24（secretory phosphoprotein 24，SPP24）是一種從骨中分離出來的骨基質蛋白，為骨形態發生蛋白結合蛋白，與胎球蛋白A 具有同源性，可影響骨形態發生蛋白活性。胎球蛋白A 對血管鈣化具有保護作用，維持性血液透析患者高SPP24 水平是心臟瓣膜鈣化、心血管事件的保護因素［9-10］。基于此，筆者認為血清TG/HDLC聯合SPP24可提升對維持性血液透析患者心血管事件發生的提升預測效能。本研究則針對上述問題開展研究，以便臨床早期高效預警維持性血液透析患者心血管事件發生風險。

資料與方法

1.一般資料

前瞻性選取2020年6月至2022年6月長安醫院收治的159 例行維持性血液透析患者為研究對象，其中男88 例，女71 例。⑴納入標準：符合《慢性腎衰竭中西醫結合診療指南》［11］中慢性腎衰竭診斷標準；年齡＞18 歲；維持性血液透析治療＞6個月；使用碳酸氫鹽透析方案；簽署研究知情同意書。⑵排除標準：伴有急性創傷、凝血功能障礙、嚴重貧血（血紅蛋白＜80 g/L）；伴有自身免疫性疾病、血液系統疾病、急性感染、遺傳綜合征、先天性心臟?。话橛袗盒阅[瘤及重要臟器功能障礙；醫患溝通障礙；治療期間行腎臟移植術；伴有心血管疾病（先天性心臟病、腦卒中等）及手術史；自然失訪。

本研究通過長安醫院醫學倫理委員會審批通過（CAYY2020-4號）。

2.方法

2.1.收集資料 收集所有患者基本資料及行血液透析前的生化指標，包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、透析齡、心率、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、血白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐、血尿酸、尿素氮、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、堿性磷酸酶及血清TG/HDLC、SPP24，近1 個月使用磷結合劑、擬鈣劑、維生素D受體拮抗劑情況。

2.2.血清TG/HDLC、SPP24測定方法 采集患者空腹靜脈血5 ml，離心分離，收集血清，使用全自動生化分析儀（BK-200 型，山東博科控股集團有限公司）檢測TG、HDLC，計算TG/HDLC 值；采用酶聯免疫吸附法測定血清SPP24，試劑盒購自美國BD公司。

2.3.維持性血液透析治療方案 一次性透析器膜材料為聚砜膜（面積為1.3～1.5 m2），標準碳酸氫鈉透析液，血流量為200～300 ml/min，3次/周，4 h/次，透析中使用普通肝素或低分子肝素抗凝。

2.4.心血管事件定義 所有患者通過電話、門診、住院調查等方式隨訪1 年，記錄隨訪期間心血管事件發生情況，包括心肌梗死、癥狀性心律失常、心力衰竭、腦卒中、不穩定心絞痛、心源性死亡等［12］。將出現心血管事件者納入心血管事件組，未出現心血管事件者納入非心血管事件組。

3.統計學方法

數據處理采用SPSS 18.0 統計軟件，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，采用χ2檢驗；影響因素的分析采用logistic 回歸分析模型，繪制受試者操作特征曲線（ROC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.維持性血液透析患者心血管事件發生情況

159 例維持性血液透析患者，有41 例（25.79%）出現心血管事件，其中12 例不穩定心絞痛、11 例癥狀性心律失常、10例腦卒中、4例心肌梗死、2例心力衰竭、2例心源性死亡；其余118例（74.21%）未出現心血管事件。

2.心血管事件組、非心血管事件組基本資料

心血管事件組與非心血管事件組性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、心率、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、TG、TC、白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、尿素氮、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、堿性磷酸酶及使用磷結合劑、擬鈣劑、維生素D 受體拮抗劑占比對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；心血管事件組的透析齡、LDLC、UAER、TG/HDLC 水平均高于非心血管事件組（均P＜0.05），心血管事件組的HDLC、SPP24 水平均低于非心血管事件組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組維持性血液透析患者基本資料比較

3.影響維持性血液透析患者心血管事件發生的多因素分析

以維持性血液透析患者隨訪期間是否發生心血管事件為因變量（否=0，是=1），透析齡、HDLC、LDLC、UAER、TG/HDLC 值、SPP24 水平為自變量（賦值為原始數值），進行logistic 回歸分析（引入水準0.05，排除水準0.10），多因素分析顯示透析齡（OR=4.586，95%CI1.887～11.145）、TG/HDLC（OR=3.904，95%CI1.594～9.563）、SPP24 水平（OR=0.308，95%CI0.127～0.748）是影響維持性血液透析患者心血管事件發生的影響因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 影響159例維持性血液透析患者心血管事件發生危險因素的多因素分析

4.TG/HDLC、SPP24預測維持性血液透析患者發生心腦血管事件的價值

TG/HDLC、SPP24 及二者聯合預測維持性血液透析患者發生心血管事件的靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）見表3與圖1。

圖1 TG/HDLC 與SPP24 預測159 例維持性血液透析患者發生心血管事件的ROC

表3 TG/HDLC與SPP24預測159例維持性血液透析患者發生心血管事件的價值

討論

心血管疾病是導致死亡的重要原因，影響心血管疾病發生風險的因素包括遺傳史、生活方式、基礎疾病、慢性腎臟疾病等［13-16］。慢性腎臟疾病可造成全身性慢性促炎反應，促進血管及心肌重塑，導致動脈粥樣硬化病變、血管鈣化和血管衰老以及心肌纖維化等心腦血管疾病。此外，腎臟異常釋放激素、酶和細胞因子等，會導致脈管系統發生特征性變化，血流動力學發生改變及心血管疾?。?7-19］。維持性血液透析患者在血液透析過程中，外周血鈣離子濃度降低，激活甲狀旁腺素合成信號，通過大量分泌甲狀旁腺素誘導骨骼鈣從骨中釋放，使血鈣濃度得以維持，表現出透析后血鈣濃度由降低轉為升高的“假象”，而長期且反復高水平的甲狀旁腺素釋放可導致鈣磷代謝失調，誘導血管鈣化，最終出現血管事件［20-24］。目前，臨床實踐中針對心血管事件的診斷鑒別以影像學檢查為主，而多數患者確診時已病情嚴重，預后較差。因此，探索出早期預測維持性血液透析患者發生心血管事件的特異性標志物，有望為臨床防治工作提供新的靶點。

本研究顯示，159 例維持性血液透析患者，有41 例（25.79%）出現心血管事件，提示維持性血液透析患者心血管事件發生風險較高。陳東等［25］研究顯示，149例維持性血液透析患者隨訪24個月期間，有50例（33.56%）并發心血管事件。高菊等［26］研究顯示，157例維持性血液透析患者隨訪1年有55例（35.03%）發生主要不良心血管事件。本研究維持性血液透析患者心血管事件發生率低于陳東等［25］、高菊等［26］的研究，筆者認為可能與患者病情、隨訪時間等不同有關。多因素logistic 回歸分析顯示透析齡、TG/HDLC、SPP24 水平是影響維持性血液透析患者心血管事件發生的影響因素，提示TG/HDLC、SPP24 水平與維持性血液透析患者心血管事件發生密切相關。

TG 濃度與心血管疾病的風險增加相關，高TG 水平可以導致血管內脂質沉積和斑塊形成，使血管狹窄和阻塞，易發生心肌缺血、心絞痛和心肌梗死等心血管事件；高TG 水平可促進炎癥反應，炎癥因子可損傷動脈壁，引發血管炎癥反應，進一步促進動脈粥樣硬化的發展；高TG 水平增加可導致血小板異常活化，使其更容易凝聚并形成血栓，阻塞血管，導致心肌梗死、中風等心血管事件發生。HDLC 具有將膽固醇從組織和血管壁返回肝臟的能力，可促進膽固醇的代謝，從而防止膽固醇在血管內部的積聚，有助于減少動脈粥樣硬化的形成和斑塊的堆積，降低心血管事件發生風險；HDLC 具有抗炎和抗氧化的特性，可以減輕血管內炎癥反應，抑制白細胞粘附，降低血管壁的損傷；HDLC具有促進血管內皮功能改善和血管擴張的作用，通過增加一氧化氮的含量，防止血管痙攣、促進血液流動，從而保持血管健康狀態；HDLC 可抑制血小板的聚集和凝血效果，降低血栓形成風險與心血管事件發生風險。TG/HDLC比值又稱為動脈粥樣硬化指數，可更全面反映維持性血液透析患者血脂代謝異常的情況，TG/HDLC 比值的增大可視為心血管事件風險增加的指標，較高的比值提示患者有較高發生心血管事件的風險。Rathi 等［27］研究顯示，TG/HDLC比值是影響糖尿病患者心血管事件發生的影響因素。SPP24是胎球蛋白A-礦物質復合體的重要組成部分，可與基質Gla蛋白結合形成初級和次級鈣蛋白顆粒聚集體，鈣蛋白顆粒在體內儲存高濃度磷酸鈣晶體，阻止血管及軟組織鈣化，從而降低心血管事件發生風險［28-30］。血管鈣化主要指血管壁中沉積鈣鹽，形成血管內部的鈣化斑塊，而成骨細胞負責骨組織形成和維持，骨形成蛋白可促進平滑肌細胞向成骨細胞轉分化，調節細胞信號傳導和礦化基質的沉積，促進血管內部的鈣化。SPP24 可能與骨形成蛋白結合，抑制骨形成蛋白介導的成骨作用，降低血管鈣化發生風險，減少心血管事件發生。此外，SPP24與胎球蛋白A、基質Gla蛋白、磷酸鈣形成復合體，可降低高磷血癥發生風險，從而延緩維持性血液透析患者心血管事件的發生及進展。王雪榮等［9］研究顯示，SPP24與維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化及心血管事件發生有關。

綜上所述，血清TG/HDLC聯合SPP24可提高對維持性血液透析患者心血管事件發生的預測效能。血TG/HDLC、SPP24 簡單易得，獲取途徑安全，將其作為輔助手段預測維持性血液透析心血管事件發生的敏感指標具有一定臨床價值，但后期仍需進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明杜琳：研究設計、文章撰寫；李文娟：數據收集、統計學分析；朱永梅：文章、數據核對、經費支持