MRSA血流感染患者萬古霉素相關(guān)腎毒性預(yù)測模型構(gòu)建

謝棟 禹潔 李正翔

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052

血流感染是常見的全身感染性疾病，以高熱、呼吸急促、驟發(fā)寒戰(zhàn)、神志改變、皮疹等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克，多臟器功能衰竭［1-2］。血流感染主要是由病原微生物和毒素侵入血流引起的，有20%～25%的血流感染是由金黃色葡萄球菌感染導(dǎo)致的［3］。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）占金黃色葡萄球菌的50.8%，其引起的感染較重，且對(duì)常規(guī)抗菌藥物不敏感，是導(dǎo)致血流感染患者發(fā)生死亡的關(guān)鍵因素［4］。萬古霉素作為糖肽類抗菌藥物，對(duì)革蘭氏陽性菌具有較好的抗菌活性，尤其是對(duì)MRSA 表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌作用［5］。但萬古霉素的應(yīng)用過程中，有5%～43%的患者發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），增加預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。鑒于此，早期識(shí)別MRSA血流感染患者萬古霉素相關(guān)腎毒性對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義。本研究回顧性分析接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者臨床資料，構(gòu)建AKI 風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，為萬古霉素相關(guān)腎損傷高危患者的篩查提供參考。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2019年1月至2023年1月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的128 例接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者臨床資料。男66 例，女62 例；年齡50～78（61.47±10.25）歲；納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）均為MRSA 感染；（3）均接受萬古霉素治療；（4）患者臨床資料完整，具有病原學(xué)檢測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）萬古霉素治療時(shí)間＜3 d；（2）患者合并各種腎功能不全，或接受腎臟替代治療者；（3）資料或數(shù)據(jù)不完整者。

本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（IRB2020-KY-382）。

2.方法

2.1.收集患者臨床資料 從天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中提取患者臨床資料，由兩名研究者核實(shí)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。收集資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、休克、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、降鈣素原、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、序貫器官功能衰竭評(píng)估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評(píng)分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分、合并基礎(chǔ)?。ㄌ悄虿?、高血壓、冠心?。⒀◆?、使用非甾體抗炎藥、使用氨基糖苷類藥物、使用血管活性藥物、使用腎毒性藥物數(shù)量、腎小球率濾過率（glomerular filtration rate，GFR）、治療劑量、給藥間隔、治療時(shí)間、累積劑量、萬古霉素曲線下面積（area under curve，AUC）等。

2.2.AKI 診斷及分組 萬古霉素相關(guān)腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，在萬古霉素治療期間，腎功能突然減退，連續(xù)2 d 血肌酐較基線增加≥50%，或血肌酐絕對(duì)值升高＞26.5 μmol/L，或尿量＜0.5 ml/（kg·h），時(shí)間超過6 h。將發(fā)生AKI 者納入AKI組（32例），反之納入非AKI組（96例）。

2.3.萬古霉素AUC 檢測 于用藥第5 劑后，第6 劑開始用藥前30 min采集患者血液樣本。采用化學(xué)發(fā)光微粒免疫法檢測萬古霉素的谷濃度和峰濃度。AUC通過穩(wěn)態(tài)時(shí)萬古霉素谷濃度和峰濃度計(jì)算，計(jì)算公式［9］：萬古霉素AUC=［tinf×（Cmax+Cmin）/2+Cmax-Cmin）/ke］×n。tinf為萬古霉素輸注時(shí)間，Cmax為萬古霉素峰濃度，Cmin為萬古霉素谷濃度，ke為萬古霉素清除率常數(shù)，n為給藥頻次。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）進(jìn)行描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）進(jìn)行描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素回歸分析采用logistic回歸分析；采用R 4.1.0 軟件構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，繪制校正曲線，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)估擬合度；采用Bootstrap法對(duì)其進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，用一致性指數(shù)評(píng)估區(qū)分度；用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評(píng)估預(yù)測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者臨床資料及藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

AKI 組性別、BMI、休克、WBC、降鈣素原、hs-CRP、SOFA 評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、冠心病、高血壓、糖尿病、使用非甾體抗炎藥、使用氨基糖苷類藥物、使用血管活性藥物、治療劑量、給藥間隔、累積劑量、治療時(shí)間與非AKI組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），AKI 組年齡、血肌酐、萬古霉素AUC，使用腎毒性藥物數(shù)量≥2 個(gè)、GFR≤60 ml/min 占比均高于非AKI組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組接受萬古霉素治療的MRSA血流感染患者臨床資料及藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.多因素分析影響接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素

將接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI作為因變量（Y），年齡、血肌酐、使用腎毒性藥物數(shù)量、GFR、萬古霉素AUC作為自變量（X）進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸賦值，見表2。logistic 回歸分析結(jié)果顯示年齡≥60 歲、使用腎毒性藥物數(shù)量≥2 個(gè)、GFR≤60 ml/min、萬古霉素AUC≥30 g/L 均是接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值表

表3 128例接受萬古霉素治療的MRSA血流感染患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素的多因素分析

3.預(yù)測模型構(gòu)建

根據(jù)logistic 回歸分析結(jié)果，將年齡、血肌酐、使用腎毒性藥物數(shù)量、GFR、萬古霉素AUC 這5 個(gè)變量作為預(yù)測接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的因子，構(gòu)建接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 列線圖模型，見圖1。各個(gè)因素賦分：年齡30分、血肌酐15分、使用腎毒性藥物數(shù)量35 分、GFR 55 分、萬古霉素AUC 65 分，總分0～200 分（對(duì)應(yīng)概率0.10～0.99），患者得分越高，接受萬古霉素治療后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)越高。

圖1 預(yù)測128例接受萬古霉素治療的MRSA血流感染患者發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

4.預(yù)測模型的評(píng)價(jià)

Calibration 曲線顯示校正曲線貼近于理想曲線，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)的一致性良好（χ2=3.571，P=0.672），見圖2。Bootstrap 法內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，列線圖預(yù)測模型C 指數(shù)為0.785（95%CI0.678～0.889），表明該模型具有較好的區(qū)分度；ROC結(jié)果顯示，列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的AUC（95%CI）、靈敏度、特異度分別為0.859（0.618～0.979）、94.50%、78.30%（均P＜0.001），表明該模型預(yù)測效能良好。見圖3。

圖2 列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測128 例接受萬古霉素治療的MRSA血流感染患者發(fā)生AKI的校正曲線

圖3 風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型預(yù)測128例接受萬古霉素治療的MRSA血流感染患者發(fā)生AKI的ROC

討論

近年來，血流感染的發(fā)病率表現(xiàn)出逐年升高的趨勢，且隨著廣譜抗菌藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用甚至是濫用，導(dǎo)致MRSA 引起的血流感染患者比例也隨之升高［10］。萬古霉素在MRSA 血流感染治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，明顯減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，延緩病情進(jìn)展，但其治療指數(shù)小，在治療過程中易導(dǎo)致AKI［6］。早期識(shí)別和預(yù)防萬古霉素相關(guān)腎損傷對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義。目前，臨床上主要通過觀察患者尿量、血常規(guī)指標(biāo)、尿常規(guī)指標(biāo)評(píng)估萬古霉素相關(guān)腎損傷的發(fā)生，雖然有一定的作用，但靈敏度低［11］。鑒于此，探索新的早期識(shí)別萬古霉素相關(guān)腎損傷的方式，成為臨床醫(yī)生關(guān)注熱點(diǎn)。

相關(guān)研究顯示，隨著年齡的增長，高齡患者腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，腎臟對(duì)藥物的清除和代謝能力下降，導(dǎo)致長療程、高血藥濃度萬古霉素治療高齡患者時(shí)AKI 的易感性更高［12］。本研究中，AKI 組年齡明顯高于非AKI 組，且年齡≥60 歲是影響接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致，表明年齡越大，使用萬古霉素治療時(shí)腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，故在臨床治療中應(yīng)重視高齡MRSA 血流感染患者，密切監(jiān)測治療期間血藥濃度及腎功能變化。血肌酐是反映腎功能的有效指標(biāo)，當(dāng)腎損傷發(fā)生后，對(duì)血肌酐的排泄能力下降，導(dǎo)致其水平升高。大量研究顯示，血肌酐水平異常升高是影響腎損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13-14］。本研究中AKI 組血肌酐水平高于非AKI 組，且血肌酐≥95.42 μmol/L 是影響接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在實(shí)施萬古霉素治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測患者血肌酐水平變化。GFR 是衡量腎功能的重要指標(biāo)，其水平越低表明患者AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。既往研究亦顯示，GFR 異常降低是AKI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素［15-16］。本研究中AKI 組GFR≤60 ml/min 占比高于非AKI組，且是影響接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明GFR 水平異常降低患者應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)較高。

萬古霉素AUC 是預(yù)測患者發(fā)生AKI 的重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但因改參數(shù)的測量需要多點(diǎn)測量患者萬古霉素血藥濃度，操作較為繁瑣，限制了其在臨床中的應(yīng)用［17］。近些年，興起了一種僅采取患者藥物谷濃度和峰濃度計(jì)算萬古霉素AUC 的公式，該公式計(jì)算所得AUC 與傳統(tǒng)計(jì)算AUC 具有良好的相關(guān)性，簡化了萬古霉素AUC 的計(jì)算［9］。本研究萬古霉素AUC 是通過谷濃度和峰濃度計(jì)算獲取，可實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別AKI 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，萬古霉素AUC≥30 g/L 是影響接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述觀點(diǎn)一致。另有研究顯示，聯(lián)合使用具有腎毒性的藥物可增加腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18］。本研究結(jié)果顯示使用腎毒性藥物數(shù)量≥2個(gè)可明顯增加接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，印證了上述觀點(diǎn)。因此，在采用萬古霉素治療MRSA 血流感染時(shí)應(yīng)盡可能的減少有腎毒性藥物使用數(shù)量，以期降低腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

列線圖模型可將多個(gè)變量對(duì)結(jié)局變量的影響可視化，便于臨床醫(yī)生直觀便捷地評(píng)估各因素作用下，結(jié)局變量的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可明顯提升結(jié)局變量評(píng)估的準(zhǔn)確性［19］。本研究基于年齡、血肌酐、使用腎毒性藥物數(shù)量、GFR、萬古霉素AUC 構(gòu)建預(yù)測接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型。結(jié)果顯示，本研究構(gòu)建的列線圖模型具有良好的擬合度、區(qū)分度。ROC結(jié)果顯示，列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 的AUC（95%CI）、靈敏度、特異度分別為0.859（0.618～0.979）、94.50%、78.30%（均P＜0.001），表明該模型的預(yù)測效能良好。

綜上所述，年齡≥60歲、血肌酐≥95.42 μmol/L、使用腎毒性藥物數(shù)量≥2 個(gè)、GFR≤60 ml/min、萬古霉素AUC≥30 g/L 均是影響接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；谏鲜鑫ｋU(xiǎn)因素構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型對(duì)接受萬古霉素治療的MRSA 血流感染患者發(fā)生AKI 具有較高的預(yù)測價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)聲明謝棟：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；禹潔：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；李正翔：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)